Jesteśmy o krok od odwrócenia procesu starzenia? Pierwszy pacjent otrzymał eksperymentalny lek ER-100

Spis treści:

1. Eksperymentalna terapia ER-100
2. ER-100 ma cofać biologiczny zegar komórek
3. Miliardy dolarów w wyścigu o długowieczność
4. Od Gilgamesza do eksperymentów z odmładzaniem
5. Pierwsze badania nad starzeniem
6. Czynniki Yamanaki otworzyły drogę do cofania wieku komórek
7. Altos Labs bada sposoby na odmładzanie
8. Czynniki Yamanaki a odwracanie starzenia
9. Czy można odmłodzić starą skórę?
10. Dlaczego starzenie nie jest jednym procesem
11. Czy przyszłym lekiem na starzenie będzie tabletka?
12. Dryf mezenchymalny
13. Naukowcy wprost o odwracaniu starzenia
14. Bezpieczne odmładzanie komórek
15. Od ER-100 do SL-100. Kolejnym krokiem ma być tabletka
16. Czy jedna terapia może odmłodzić mózg, nerki i mięśnie?
17. Biologiczna „kopia zapasowa” młodości
18. Kto będzie mógł sobie pozwolić na nieśmiertelność?

W kwietniu tego roku w niepozornym gabinecie lekarskim w Glendale doszło do przełomowego zabiegu. Biolog molekularny prof. David Sinclair obserwował, jak okulista podaje do lewego oka mężczyzny z zaawansowaną jaskrą niewielką ilość ER-100 – substancji, nad którą profesor pracował od lat. Zabieg odbywał się w ramach badań klinicznych zatwierdzonych przez FDA.

Lekarz wcześniej zdezynfekował oko pacjenta jodyną i znieczulił je lidokainą. Jaskra to choroba, która uszkadza nerwy wzrokowe. Dotyka głównie osoby starsze i może prowadzić do ślepoty funkcjonalnej. Pacjent – mężczyzna po siedemdziesiątce – zmagał się z tą chorobą od dekad i przeszedł wiele operacji, które miały spowolnić jej rozwój. Obecnie zachował jednak tylko około 50 procent widzenia.

Eksperymentalna terapia ER-100

Nowa terapia była czymś bezprecedensowym: wykorzystywała substancję, której nigdy wcześniej nie wstrzyknięto człowiekowi, a która mogła odwrócić skutki jaskry. Miała zasadniczo skłonić jego geny do cofnięcia biologicznego zegara w uszkodzonej wiązce włókien nerwu wzrokowego o całe dziesięciolecia – do czasu, gdy była ona zdrowa.

David Sinclair długo czekał na tę chwilę. Jako profesor genetyki w Harvard Medical School, wraz ze swoim byłym doktorantem Yuanchengiem Ryanem Lu, przez ponad dekadę pracował nad formułą ER-100. Proces ten wymagał nie tylko modyfikacji białek, lecz także dołączenia do nich fragmentu materiału wirusowego, który miał kierować cząsteczki bezpośrednio do właściwych komórek. Prof. David Sinclair przyznał, że choć złagodzenie objawów jaskry u pacjentów przyniosłoby mu ogromną satysfakcję, nie to było jego głównym zamysłem. Jaskra okazała się po prostu dogodnym obiektem badań: uszkadza oko, które charakteryzuje się swoistym mechanizmem immunologicznym ograniczającym typową reakcję zapalną organizmu.

Jeśli zastrzyk przyniesie oczekiwane rezultaty, ER-100 stanie się jednym z pierwszych leków zdolnych odwrócić uszkodzenia nerwów u ludzi. Już to byłoby przełomowym osiągnięciem. Prof. David Sinclair tworzył jednak tę substancję z jeszcze większą nadzieją – że wykona pierwszy krok w stronę całkowitego odwrócenia procesu starzenia.

ER-100 ma cofać biologiczny zegar komórek

ER-100 to cząsteczka zawierająca instrukcje potrzebne do wytwarzania czynników transkrypcyjnych – białek, które włączają i wyłączają geny. Trzy czynniki transkrypcyjne obecne w ER-100 w normalnych warunkach aktywują geny, z których ludzki zarodek korzysta, aby zapobiegać różnicowaniu komórek macierzystych w komórki nerwowe, skóry, serca i innych narządów. ER-100 zaprojektowano jednak tak, by w praktyce cofał komórki do wcześniejszego stanu. Można powiedzieć, że nakazuje im usunąć znaczną część zapisanych instrukcji prowadzących do przekształcania się w określone typy komórek, a także ślady nagromadzone przez lata na ich DNA wskutek działania takich czynników jak promieniowanie, obecne w powietrzu substancje chemiczne, palenie tytoniu czy stres. ER-100 ma przywracać komórkom bardziej młodzieńczy stan. Prof. David Sinclair porównuje ten proces do usuwania rys z powierzchni płyty CD.

Laboratorium prof. Davida Sinclaira informowało już o sukcesach tej terapii u myszy i naczelnych, ale badanie prowadzone w Glendale jest pierwszym przypadkiem zastosowania ER-100 u człowieka. Procedura zatwierdzania leków przez FDA jest podzielona na kilka etapów. Zadaniem pierwszej fazy – która ostatecznie obejmie jednorazowe podanie zastrzyku 12 pacjentom z jaskrą i potrwa nawet pięć lat – jest wykazanie, że ER-100 nie powoduje szkód. Prof. David Sinclair oraz Life Biosciences, firma, która uzyskała licencję na terapię i prowadzi badanie, liczą jednak na znacznie więcej. Substancja zdolna cofnąć uszkodzenia nerwu wzrokowego poprzez odwrócenie zmian, które zaszły w nim z czasem, mogłaby być w stanie cofać uszkodzenia również w innych komórkach, przywracając je do wcześniejszego stanu. A gdyby udało się zapobiec starzeniu komórek, ludzie mogliby – przynajmniej teoretycznie – żyć wiecznie.

Kiedy ktoś stawia sobie cel tak ogromny jak nieśmiertelność, zwykle nie jest jedynym, który do niego dąży. Zastrzyk podany w Glendale był w istocie najnowszym posunięciem w szybko nabierającym tempa i hojnie finansowanym wyścigu w dziedzinie biotechnologii przeciwstarzeniowej. Skala tych wysiłków zaczyna przypominać rozwój sztucznej inteligencji, tyle że ich celem jest odmładzanie ludzkiego ciała, a nie zastępowanie ludzkiego umysłu.

Miliardy dolarów w wyścigu o długowieczność

W 2013 roku współzałożyciel Google’a Larry Page rozpoczął poszukiwania nowego źródła młodości, finansując jednostkę o nazwie Calico Labs. Nazwa Calico jest skrótem od California Life Company. Wkrótce dziedzinę tę ogarnął ogromny entuzjazm. „Czy Google może pokonać śmierć?” – pytał na okładce magazyn „Time”. Gerontolog biomedyczny dr Aubrey de Grey zaczął głosić, że „pierwsza osoba, która dożyje tysiąca lat, prawdopodobnie już dziś żyje”. W ślad za tym pojawiła się fala nowych start-upów zajmujących się przeciwdziałaniem starzeniu, z których wiele dysponowało kapitałem pochodzącym od najbogatszych ludzi świata. Brian Armstrong, szef firmy kryptowalutowej Coinbase, w 2022 roku pomógł założyć spółkę NewLimit. „Najpierw choroby, potem długowieczność” – głosi jej strona internetowa. W tym samym roku Sam Altman, dyrektor generalny OpenAI, zainwestował w firmę Retro Biosciences, która ma podobny cel związany z przeciwdziałaniem starzeniu.

Również w 2022 roku powstał gigant tej branży – Altos Labs z siedzibą w rejonie Zatoki San Francisco. Firma rozpoczęła działalność z kapitałem inwestycyjnym w wysokości trzech miliardów dolarów, z czego część – według doniesień – pochodziła od Jeffa Bezosa. Altos jest prawdopodobnie największym start-upem biotechnologicznym w historii. Ten wyścig przypomniał mi o ironii, na którą ponad sto lat temu zwrócił uwagę immunolog Élie Metchnikoff: „Choć długość życia człowieka należy do największych wśród ssaków, ludzie i tak uważają ją za zbyt krótką”.

Wielu z nas pamięta moment z dzieciństwa, gdy po raz pierwszy dotarła do nas porażająca prawda: pewnego dnia umrzemy. Memento mori. Co gorsza, zanim to nastąpi, większość z nas doświadczy wielu lat stopniowej utraty sprawności. Osłabienie fizyczne, demencja, pogarszający się wzrok i słuch, nietrzymanie moczu, zaburzenia funkcji seksualnych – lista jest długa. Do 2050 roku na świecie będzie trzy razy więcej 80-latków niż dziś – blisko pół miliarda – a dla wielu z nas końcowy etap życia nie będzie przyjemny. Ale czy ten ostatni akt naprawdę musi tak wyglądać? A jeśli starzenie się nie jest nieuniknione? A jeśli nawet śmierć nie jest?

Od Gilgamesza do eksperymentów z odmładzaniem

Odkąd istnieje śmiertelność, ludzie próbują ją przechytrzyć. Epos o Gilgameszu, pochodzący z około 2000 roku p.n.e., opisuje roślinę nazywaną „starzec stanie się młody” – zanim jednak bohater zdąży ją wypróbować, kradnie ją wąż. Z kolei Herodot, grecki historyk żyjący około 500 roku p.n.e., pisał o legendarnym źródle spowalniającym starzenie. Ta wizja przyczyniła się później do tego, że Hiszpanie bezskutecznie poszukiwali fontanny młodości w Nowym Świecie. W czasach nowożytnych badacze zaczęli zadawać mniej fantastyczne, a bardziej precyzyjne pytania o starzenie. Czy proces ten zachodzi wyłącznie na poziomie całego organizmu? Tkanek? Komórek? Czy jego istoty należy szukać w nerwach? We krwi? W mózgu? A może w gruczołach? Na przestrzeni lat naukowcy sprawdzali różne teorie.

Jeden ze współczesnych Metchnikoffowi badaczy, dr Serge Voronoff, uważał, że źródło młodości tkwi w narządach rozrodczych. W końcu co może bardziej kojarzyć się z młodością niż zdolność do dawania życia? Dr Serge Voronoff przeszczepiał cienkie fragmenty tkanki z jąder straconych przestępców na jądra zamożnych mężczyzn. Zabieg szybko stał się tak popularny, że musiał zacząć pozyskiwać tkankę od małp. Twierdził, że u jego pacjentów nastąpiła ogólna poprawa – mieli więcej energii, większą wytrzymałość, sprawniejszy umysł i lepszy wzrok. Współcześni historycy medycyny doszli jednak do wniosku, że wszelkie odczuwane korzyści były efektem placebo – pacjenci po prostu czuli się młodsi. Ale właściwie czym różni się poczucie, że jest się młodszym, od bycia młodszym?

Pierwsze badania nad starzeniem

Ważną wskazówkę w poszukiwaniu istoty starzenia przyniosła seria eksperymentów rozpoczętych w połowie XIX wieku. Badacze chirurgicznie łączyli ze sobą dwa szczury – jednego młodego i jednego starego – tak aby miały wspólny układ krążenia. Z czasem starszy szczur, korzystający z krwi młodszego, zaczynał zachowywać się jak młodszy osobnik. Poruszał się szybciej, a jego zmysły stawały się bardziej wyostrzone. Krew młodego szczura odmładzała starszego. Młodszy z kolei zaczynał chorować, ale wkrótce wracał do zdrowia.

Przekonanie, że starzenie jest związane z czymś konkretnym, obecnym w samym organizmie, umocniło się w latach 60. XX wieku wraz z odkryciem, że również komórki są śmiertelne. Wcześniej naukowcy zakładali, że choć organizm jako całość może przestać funkcjonować, pojedyncza komórka mogłaby żyć wiecznie. Odkrycie, że prawidłowe komórki mogą podzielić się tylko około 50 razy, zanim wejdą w fazę senescencji, sugerowało, że także one mają ograniczoną długość życia.

Dopiero w ciągu ostatnich 30 lat – już w epoce intensywnego rozwoju genetyki – zaczęto uzyskiwać poważne dowody na to, że ograniczenie to nie musi być bezwzględne. Jeden z pierwszych istotnych eksperymentów pokazujących, że proces starzenia można spowolnić, przeprowadzono w 1993 roku na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco. Biolożka molekularna Cynthia Kenyon wykazała, że zmiana zaledwie jednego genu u nicienia Caenorhabditis elegans może wydłużyć jego życie o połowę. Robak, który wcześniej żył tylko dwa tygodnie, mógł teraz przeżyć trzy. Ponieważ geny C. elegans często mają swoje odpowiedniki u człowieka, trudno było zignorować znaczenie tego odkrycia dla badań nad starzeniem się ludzi.

Czynniki Yamanaki otworzyły drogę do cofania wieku komórek

Mimo wszystko nicienie to jedno, a ssaki – drugie. Na pierwsze kluczowe odkrycie dotyczące starzenia się człowieka trzeba było czekać jeszcze ponad dekadę. W 2005 roku prof. Shinya Yamanaka, wówczas naukowiec pracujący na Uniwersytecie w Kioto, próbował rozwiązać problem z dostępnością materiału badawczego. Naukowcy potrzebowali niedojrzałych komórek macierzystych – komórek obecnych w organizmie człowieka, zanim zaczną różnicować się w komórki narządów, nerwów i krwi – do wielu prowadzonych przez siebie badań. Naturalne źródło takich komórek, czyli niewykorzystane zarodki powstałe w wyniku procedur wspomaganego rozrodu, było jednak trudno dostępne. Na przykład rząd Stanów Zjednoczonych od 2001 roku niemal całkowicie zakazywał ich wykorzystywania.

Prof. Shinya Yamanaka odkrył, że dojrzałą komórkę można niemal cofnąć do stanu sprzed zróżnicowania. W tym celu wykorzystał czynniki transkrypcyjne wytwarzane przez cztery geny, które pomagają utrzymywać komórki macierzyste w niedojrzałym stanie. Czynniki transkrypcyjne nakazywały komórce odwrócić część zmian, które jej geny wprowadzały przez lata. Białka te nie zmieniały samego materiału genetycznego komórki. Usuwały natomiast cząsteczki znajdujące się wokół genów i tworzące tak zwany epigenom. Należą do nich między innymi niewielkie cząsteczki wiążące się z DNA, zwane grupami metylowymi, które pomagają określać, kiedy inne geny mają się włączać lub wyłączać. To właśnie grupy metylowe pomagają kierować rozwojem zapłodnionej komórki jajowej w trakcie rozwoju człowieka.

Te cztery białka wkrótce zaczęto nazywać, na cześć naukowca, czynnikami Yamanaki. W 2012 roku prof. Shinya Yamanaka otrzymał Nagrodę Nobla. Do tego czasu rodzące się środowisko badaczy zajmujących się długowiecznością zaczęło już podejrzewać, że jego odkrycie może również wskazywać drogę do odwracania procesów starzenia na poziomie komórkowym.

Altos Labs bada sposoby na odmładzanie

Prof. Juan Carlos Izpisua Belmonte zajmuje czołowe miejsce wśród badaczy zajmujących się przeciwdziałaniem starzeniu. Badania nad odmładzaniem są finansowane w dużej mierze przez prywatne przedsięwzięcia, dlatego uczestniczący w nich naukowcy nie mają większego obowiązku ujawniać innym badaczom – ani prasie – nad czym pracują. Mimo to w maju prof. Belmonte zaprosił mnie do swojego laboratorium w San Diego. Jadąc do ośrodka, położonego w powstającym właśnie centrum biotechnologicznym miasta, minąłem słynny Salk Institute, w którym prof. Belmonte pracował przez około 30 lat, zanim Altos skłoniło go do przejścia do swojej firmy. W laboratorium zobaczyłem rzędy lśniących, nieskazitelnie czystych półek, jaskrawoczerwone pojemniki na odpady biologicznie niebezpieczne i badaczy w nienagannie białych fartuchach. Wyglądało to tak, jakby ktoś potraktował zwyczajne laboratorium uniwersyteckie czynnikami prof. Shinyi Yamanaki i przywrócił mu świeżość pierwszego dnia użytkowania.

Prof. Belmonte, wysportowany 66-latek z ogoloną głową, odpowiada za eksperyment, który zapoczątkował prawdziwą gorączkę złota wokół reprogramowania komórkowego. Przeprowadził go 10 lat temu, gdy był profesorem w Salk Institute. Minęło wówczas już kilka lat od chwili, gdy prof. Shinya Yamanaka za pomocą odkrytych przez siebie czynników transkrypcyjnych zdołał cofnąć dojrzałe komórki do stanu komórek macierzystych. Z czasem okazało się jednak, że cztery czynniki Yamanaki przypominają nie tyle łagodny środek czyszczący, ile wybielacz. Nikt nie potrafił kontrolować tego procesu, więc ich zastosowanie prowadziło do śmierci komórek albo do niekontrolowanego wzrostu komórek i rozwoju nowotworów.

Czynniki Yamanaki a odwracanie starzenia

Innowacja prof. Juana Belmontego polegała na takim dobraniu dawki i częstotliwości działania czynników Yamanaki, aby cofnąć komórki do stanu już po ich zróżnicowaniu, lecz nie aż tak daleko, by organizm utracił swoją strukturę i przestał prawidłowo funkcjonować. Aby kontrolować cały proces, zastosował również doksycyklinę, powszechnie używany antybiotyk, który w odpowiednio zmodyfikowanym genetycznie układzie może działać jak przełącznik włączający i wyłączający aktywność genów.

Kluczowy eksperyment prof. Juana Belmontego przeprowadzono na myszach cierpiących na rzadką chorobę zwaną progerią – zespołem przedwczesnego starzenia, który występuje również u ludzi. Po zastosowaniu zmodyfikowanej przez niego terapii czynnikami Yamanaki myszy żyły średnio o 30 procent dłużej niż zwierzęta, które nie otrzymały leczenia. Następnie badacz przetestował swoją metodę na myszach z urazami, poza tym zdrowych. Wykazał, że dzięki czynnikom Yamanaki ich organizmy szybciej naprawiały uszkodzenia – a szybka regeneracja jest jedną z cech młodych komórek.

Eksperyment przyciągnął uwagę na całym świecie. W przeciwieństwie do niektórych badaczy ze swojej dziedziny prof. Juan Belmonte nie ma skłonności do przesadnych deklaracji. Jak mówił wówczas, jego badanie wykazało, że „przy odpowiednio precyzyjnej regulacji starzenie można być może odwrócić”. Zastrzegał przy tym, że do pierwszych badań z udziałem ludzi potrzeba jeszcze 10 lat.

W kolejnych latach wiele czasu poświęcił na rozważania nad naturą starzenia. Choć zależy mu na rozpoczęciu badań klinicznych, zdaje sobie sprawę, że jest to przedsięwzięcie długoterminowe.

– Naszym celem jest stworzenie podstaw pod medycynę przyszłości, a nie rozwiązanie jednego konkretnego problemu – powiedział mi w laboratorium.

Czy można odmłodzić starą skórę?

Poprowadził mnie korytarzem obok stanowiska, na którym stał mikroskop i znajdowało się kilka próbek skóry w przezroczystych, szczelnie zamkniętych pojemnikach. Pod mikroskopem próbka pobrana od 21-letniej kobiety przypominała rzędy lekko zakrzywionych ziaren ryżu, starannie ułożonych przez niezwykle pedantycznego kucharza. Dla porównania w próbce skóry 75-letniej kobiety włókna wyglądały na chaotycznie splątane. Następnie profesor pokazał mi trzecią próbkę – także pobraną od 75-latki, lecz poddaną terapii z wykorzystaniem czynników Yamanaki. Nie była wprawdzie tak uporządkowana jak tkanka 21-latki, ale wyglądała przynajmniej tak, jakby ktoś starannie rozczesał jej włosy.

Dalej, w innym miejscu laboratorium, specjalista od metod obliczeniowych i mikroskopista badali komórki skóry poddane działaniu czynników stresowych, porównując, które interwencje najskuteczniej odwracają powstałe uszkodzenia. Mikroskopista nie zaglądał jednak do stojącego obok mikroskopu. Nie musiał. Jego współpracownik zaprogramował system sztucznej inteligencji tak, aby oceniał tkanki i wybierał te, które najlepiej reagowały na leczenie. Naukowcy byli tam przede wszystkim po to, by go szkolić i obserwować jego pracę.

Dlaczego starzenie nie jest jednym procesem

Kiedy wróciliśmy do schludnego gabinetu profesora, podkreślił, że starzenie nie jest skutkiem jednego procesu. Pokazał mi grafikę przedstawiającą charakterystyczne cechy starzenia – diagram w formie koła, na którym zaznaczono różne czynniki prowadzące do senescencji. Należą do nich między innymi przewlekły stan zapalny oraz tak zwane skracanie telomerów, czyli proces, w którym ochronne zakończenia znajdujące się na końcach naszych chromosomów z czasem ulegają skróceniu. W rezultacie DNA może być kopiowane nieprawidłowo albo całkowicie przestać się replikować.

Prof. Belmonte wyjaśnił, że te cechy starzenia pokazują, dlaczego badania nad odmładzaniem są tak trudne: w rzeczywistości nie jest to jedna dziedzina, lecz wiele różnych dziedzin naraz. Czynniki Yamanaki są bez wątpienia niezwykłe, ale niemal 20 lat po ich odkryciu wciąż niewiele wiadomo, w jaki sposób potrafią cofać oznaki starzenia w tak różnych typach komórek.

Ludzkie ciało zawiera ponad 27 bilionów komórek, należących do około 200 różnych typów. Czynniki Yamanaki wydają się działać dobrze niemal wszędzie – ale dlaczego? Brzmi to niemal zbyt dobrze, by mogło być prawdziwe. Niektórzy sceptycznie nastawieni naukowcy ostrzegają, że być może rzeczywiście tak jest. Zwracają między innymi uwagę, że w części eksperymentów komórki mogą reagować na inne zmiany zachodzące w ich otoczeniu, a nie bezpośrednio na działanie czynników Yamanaki.

Czy przyszłym lekiem na starzenie będzie tabletka?

To, że w centrum badań nad przeciwdziałaniem starzeniu stoi tak ogromne pytanie, sprawiło, że laboratoria konkurujące o rozwiązanie problemu obrały bardzo różne strategie – od genetycznej modyfikacji czynników Yamanaki po poszukiwanie związków chemicznych, które potrafiłyby naśladować ich działanie. Jak dotąd nikomu nie udało się bezpiecznie zastosować u człowieka terapii genowej w formie doustnej, dlatego prof. David Sinclair uważa, że naprawdę uniwersalnym rozwiązaniem byłaby zapewne tabletka zawierająca koktajl substancji chemicznych, wykonujących te same zadania co czynniki Yamanaki.

Całe przedsięwzięcie związane z badaniami nad odmładzaniem przypomina wyścig, w którym podstawową wiedzę zdobywa się równocześnie z opracowywaniem pierwszych terapii. NewLimit, start-up wspierany przez Briana Armstronga z Coinbase, planuje w przyszłym roku rozpocząć badania z udziałem ludzi nad własnym lekiem, który ma przywracać młodzieńcze funkcjonowanie komórek wątroby. Możliwe, że te pierwsze próby nie przyniosą żadnych rezultatów – przynajmniej nie w obecnej formie albo nie przez długi czas. Wystarczy przypomnieć sobie, ile razy badacze ogłaszali, że są o krok od wyleczenia raka. Przy tak wysokiej stawce trudno jednak oczekiwać, by w najbliższym czasie emocje wokół tej dziedziny opadły.

Nawet prof. Shinya Yamanaka, który jeszcze do niedawna pełnił funkcję starszego doradcy naukowego zarządu Altos, jest zaskoczony możliwościami dziedziny, której narodziny sam zapoczątkował. Wcześniej napisałem do niego z pytaniem, jak wyobraża sobie jej przyszłość. W odpowiedzi mailowej zaznaczył, że nie uważa stosowania nazwanych jego nazwiskiem czynników za „jedyną możliwą metodę przeciwdziałania starzeniu”.

Dryf mezenchymalny

Na Uniwersytecie w Kioto prof. Shinya Yamanaka badał gen NAT1, który wpływa na rozwój zarodkowy. Okazało się, że jego usunięcie również powoduje cofnięcie komórek do mniej dojrzałego stanu.

Prof. Belmonte powiedział mi, że pracuje nad sposobem uporządkowania całej tej dziedziny w ramach jednej koncepcji. Uważa, że znalazł nadrzędny mechanizm stojący za starzeniem. Nazywa go dryfem mezenchymalnym.

Dryf mezenchymalny to naturalny proces komórkowy, w którym aktywność genów sprawia, że wyspecjalizowane komórki przekształcają się w fibroblasty – komórki uczestniczące w gojeniu ran, ale jednocześnie obniżające sprawność tkanek i przyczyniające się do rozwoju wielu chorób.

Prof. Belmonte ponownie pokazał mi diagram przedstawiający cechy charakterystyczne starzenia i wyjaśnił, w jaki sposób każdą z nich można powiązać z dryfem mezenchymalnym.

– Do tej pory przeanalizowaliśmy ponad 40 chorób u ludzi – podkreślił. – Nie mówimy już o myszach. Mówimy o ludziach.

Jednym ze sposobów leczenia tego nadrzędnego problemu mogłoby być zastosowanie podstawowego zestawu czynników Yamanaki, ale z wprowadzonymi modyfikacjami genetycznymi. Prof. Belmonte ma nadzieję, że dzięki temu byłyby skuteczniejsze niż ER-100 prof. Davida Sinclaira. Sztuczna inteligencja przyspiesza te prace. Mimo to, gdy zapytałem go, czy jego zdaniem za jego życia uda się odwrócić którąkolwiek z oznak starzenia, pozostawał sceptyczny. Przypuszczał, że może nastąpić to za około 30 lat, dodając, że nie spodziewa się tego doczekać.

Naukowcy wprost o odwracaniu starzenia

Jeśli prof. Juan Carlos Izpisua Belmonte jest ostrożnym superego reprogramowania komórkowego, prof. David Sinclair jest jego impulsywnym id. W całej branży zauważyłem, że czasy ogromnych start-upów roztaczających wizje wielkich przełomów ustąpiły bardziej powściągliwemu językowi. Firmy coraz częściej podkreślają przede wszystkim praktyczne korzyści, których można spodziewać się w niedalekiej przyszłości. Dyrektor generalny Altos Labs Hal Barron powiedział mi, że Altos chce, aby medycyna przeszła „od modelu leczenia chorób do prawdziwego modelu dbania o zdrowie”. Z kolei Jerry McLaughlin, dyrektor generalny Life Biosciences – firmy, która uzyskała licencję na terapię ER-100 Sinclaira – podkreślał, że ich praca skupia się „tak naprawdę na jakości życia”, a nie na jego długości.

Prof. David Sinclair nadal jednak nie obawiał się mówić wprost o tym, co inni ujmowali bardziej oględnie. Prof. Belmonte mówił ogólnie o odwracaniu chorób związanych ze starzeniem, takich jak zwłóknienie serca. Prof. David Sinclair miał bardziej konkretny plan. Po jaskrze chciałby zająć się utratą słuchu, a następnie chorobami wątroby. Historia śmiałych deklaracji prof. Davida Sinclaira przyniosła mu sporo krytycznych publikacji. Na początku tego roku nawet jego własny dyrektor operacyjny określił go na łamach „New York Timesa” jako osobę „zarówno sławną, jak i niesławną”.

Potem miałoby przyjść najważniejsze trofeum – samo starzenie. Nie tylko choroby, które mu towarzyszą, lecz także leżący u ich podstaw mechanizm komórkowy. Sinclair powiedział, że ma nadzieję, iż w ciągu 20 lat powszechnie dostępne będą leki zdolne odwracać „niektóre aspekty starzenia”, a jeśli będziemy mieli szczęście, być może zobaczymy nawet coś, co odmładza cały organizm.

Frustrowało go to, jak ostrożnie inni naukowcy wypowiadają się o konsekwencjach badań, które prowadzą zarówno oni, jak i on. – To tylko eufemizm – powiedział. – Przecież oczywiste jest, że jeśli nie chorujesz, to nie umierasz.

Prof. David Sinclair, który ma 57 lat, spotkał się ze mną w swoim gabinecie w laboratorium Harvard Medical School. Przy wejściu wisiały oprawione w ramy kopie jego artykułów z czasopism „Cell” i „Nature”. Byłem jedynym dziennikarzem, któremu pozwolono odwiedzić jego laboratorium od czasu ogłoszenia badania dotyczącego jaskry. Wyjaśnił, że jego zainteresowanie starzeniem sięga dzieciństwa. Był bardzo związany ze swoją babcią, która na Węgrzech uciekała zarówno przed nazistami, jak i komunistami. Kiedy prof. David Sinclair miał cztery lata, zapytał ją, czy zawsze będzie przy nim.

Powiedziała: „Nie, nie będę. Każdy umiera. Mnie kiedyś zabraknie. Potem zabraknie twoich rodziców. A pierwszy odejdzie twój kot”.

Sinclair upadł na ziemię i rozpłakał się. Powiedział mi, że do dziś nie chce, by jego babcia miała rację. Między innymi dlatego przyjmuje kilka dostępnych bez recepty suplementów – w tym NAD+, koenzym komórkowy, któremu przypisuje się potencjalne właściwości przeciwstarzeniowe. Dodał, że zupa, którą właśnie zjadł, była jego pierwszym posiłkiem od sześciu dni. Miało to związek z jego badaniami nad korzyściami zdrowotnymi wynikającymi z ograniczenia kalorii. – Podjadam orzechy – doprecyzował. – Kiedy ostatnio byłem u lekarza, recepcjonistka poprosiła mnie o dowód tożsamości, bo nie uwierzyła, ile mam lat.

Bezpieczne odmładzanie komórek

Po zwiedzeniu laboratorium uczestniczyłem w spotkaniu około dwóch tuzinów jego badaczy – doktorantów i osób odbywających staże podoktorskie. Prezentację prowadziła kobieta po dwudziestce, która badała, czy czynniki Yamanaki mogą spowalniać rozwój nowotworów. Obecny sposób wykorzystywania tych czynników do odwracania procesów starzenia określiła mianem „częściowego reprogramowania”. Chodzi o to, że działanie czynników Yamanaki zostaje przerwane, zanim zdążą cofnąć komórkę aż do etapu sprzed jej zróżnicowania. Prof. David Sinclair, siedzący u szczytu stołu, natychmiast się wtrącił. – Chcę zakazać używania tych słów w laboratorium – powiedział. – Nie zamierzam przez resztę życia być nazywany „częściowym”.

Zaproponował, by zespół zamiast tego posługiwał się określeniami „reprogramowanie in vivo” albo „odmładzanie”. Ostatecznie opowiedział się za terminem „programowanie iPSC”, odnoszącym się do indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych. Kluczową innowacją prof. Davida Sinclaira w pracy z czynnikami Yamanaki było znalezienie sposobu na zwiększenie bezpieczeństwa tej metody. Jego zespół wykazał, że spośród czterech czynników transkrypcyjnych jeden odpowiada przede wszystkim za wzrost komórek – i to właśnie on wiązał się z ryzykiem rozwoju nowotworów podczas terapii. Zespół zaczął więc stosować pozostałe trzy czynniki bez niego i odkrył, że są znacznie mniej szkodliwe.

Od ER-100 do SL-100. Kolejnym krokiem ma być tabletka

Naukowcy najpierw przetestowali nową kombinację w organoidach – miniaturowych strukturach przypominających narządy, hodowanych w laboratorium. Następnie zastosowali ją w oczach żywych myszy, a później u naczelnych. W 2020 roku opublikowali w „Cell” artykuł zatytułowany „Turning Back Time”, w którym wykazali, że udało im się przywrócić wzrok leczonym myszom. Prof. David Sinclair powiedział mi, że choć danych jeszcze nie opublikowali, podobnie dobre wyniki uzyskali również u naczelnych.

Prof. David Sinclair twierdził, że rozwiązanie skuteczne w oczach myszy powinno działać także w innych częściach organizmu. Dodał jednak, że technologia zastosowana w ER-100 zdążyła już zostać prześcignięta. Opracował nową terapię o nazwie SL-100 – od Sinclair Lab. Nie była to terapia genowa, lecz koktajl związków chemicznych, który można byłoby przyjmować w postaci tabletki. Co więcej, nie miał działać wyłącznie na poszczególne narządy.

– To jest odmładzanie całego organizmu – powiedział. – I robimy to już od jakiegoś czasu. To szaleństwo. Pracujemy nad tym od ponad roku.

Czekał na wyniki badań histopatologicznych myszy, które miały pokazać, czy można przejść do badań klinicznych z udziałem ludzi. Gdyby tabletka okazała się skuteczna w badaniach, leki przeciwstarzeniowe mogłyby stać się czymś, co lekarz wypisuje na receptę, a pacjent kupuje w zwykłej aptece.

Czy jedna terapia może odmłodzić mózg, nerki i mięśnie?

Prof. David Sinclair założył biały fartuch laboratoryjny i ruszyliśmy przez laboratorium. W porównaniu z laboratorium prof. Juana Carlosa Izpisuy Belmontego było ono niewielkie. Prof. David Sinclair twierdzi, że jego utrzymanie kosztuje zaledwie pięć milionów dolarów rocznie. Life Biosciences zebrało tylko ułamek kapitału, którym dysponuje Altos. Nie sprawiło to jednak, że cele prof. Davida Sinclaira stały się mniej ambitne.

Najpierw minęliśmy badacza na stażu podoktorskim pracującego nad chorobami układu nerwowego, a następnie kolejnego, który zajmował się regeneracją komórek wątroby. Obaj wykorzystywali SL-100.

– Mamy już mózg, nerki, mięśnie, neurony ruchowe – powiedział. – Odmłodziliśmy tkankę mózgową.

Większość badaczy wątpi, by jedna terapia mogła mieć aż tak szerokie zastosowanie. Jak powiedział na początku tego roku czasopismu „Nature” Johnny Kim, badacz regeneracji w niemieckim instytucie biofarmaceutycznym TRON, próba przeprogramowania dużego narządu, takiego jak serce, mogłaby łatwo wpłynąć na sąsiednie komórki i doprowadzić do ich śmierci.

– To wystarczyłoby, by przekształcić je w komórki nowotworowe – skomentował.

Dotarliśmy do stanowiska, przy którym doktorant pracował nad jedną z największych zagadek badań nad starzeniem: w jaki sposób komórka pamięta swój wcześniejszy stan? Odwołując się do teorii informacji, prof. David Sinclair zakłada istnienie czegoś, co nazywa „obserwatorem” – cząsteczki w komórce, która zachowuje wszystkie dane o jej historii. Dzięki temu, gdy czynniki Yamanaki cofają komórkę do wcześniejszego etapu, ma ona pamięć tego, jak ten stan wcześniej wyglądał.

Jeśli wyobrazimy sobie komórkę jako smartfon, prof. David Sinclair próbuje odnaleźć odpowiednik miejsca, do którego można sięgnąć po wyczyszczeniu wszystkich danych z telefonu, aby ponownie je odtworzyć. Badacz zauważył, że podobny mechanizm występuje już w naturze. Niedługo po zapłodnieniu komórki jajowej procesy zachodzące w zarodku usuwają informacje epigenetyczne odziedziczone wraz z DNA rodziców.

Biologiczna „kopia zapasowa” młodości

– Istnieje przełącznik, który mówi: teraz to wszystko wymazujemy i wracamy do młodego stanu – wyjaśnił. – Gdyby tak nie było, wszystkie dzieci rodziłyby się stare, pomarszczone i chore.

Uważa również, że gdzieś w zarodku musi być przechowywana informacja o tym, jak taki młody stan powinien wyglądać. Badacz sprawdzał właściwości różnych kwasów nukleinowych, próbując ustalić, czy któryś z nich może pełnić rolę cząsteczki „obserwatora”.

– Szukamy po prostu instrukcji – powiedział prof. David Sinclair. – W jaki sposób komórka zapisuje informację o młodości? Czy robi to białko? DNA? A może coś zupełnie innego?

Powiedział mi, że zanim doszli do tego etapu, jego zespół wykorzystał sztuczną inteligencję do przeanalizowania około ośmiu miliardów związków. Nie chciał zdradzić, na którym kwasie nukleinowym obecnie się koncentruje – była to informacja zastrzeżona. Ktokolwiek zdołałby przejąć kontrolę nad takim biologicznym „systemem kopii zapasowej”, w praktyce kontrolowałby reprogramowanie komórek. A jak zauważał prof. David Sinclair, prawdopodobnie zdobyłby też Nagrodę Nobla.

Badania przeciwstarzeniowe są nauką epoki przedsiębiorczości i ogromnych nierówności majątkowych. Prowadzą je prywatne firmy, które pilnie strzegą swoich odkryć, zamiast poddawać je – wraz z ewentualnymi wątpliwościami – szerszej debacie akademickiej. Dzięki temu prace postępują szybko, ale jednocześnie pozostawiają po sobie ogromne pytania etyczne, których publicznego rozważania nikt zdaje się nie uważać za swój obowiązek.

Kto będzie mógł sobie pozwolić na nieśmiertelność?

Co by się stało, gdyby na nieśmiertelność mogli pozwolić sobie tylko niektórzy? Co czekałoby nowe pokolenia, gdyby starzy ludzie nie umierali? Prof. Shinya Yamanaka zwrócił uwagę, że tej dziedzinie brakuje zasad etycznych. Zasugerowałem, że sytuację można porównać z obecną debatą na temat sztucznej inteligencji.

– Samo znaczące wydłużanie życia może wiązać się z pytaniami jeszcze głębiej dotyczącymi ludzkiego istnienia i wartości niż sztuczna inteligencja. Tego rodzaju badania bezpośrednio dotykają bowiem fundamentalnych kwestii dotyczących ludzkości, w tym równowagi społecznej, życia i śmierci – odpowiedział. Zaapelował o „szeroką debatę społeczną”, zanim badania posuną się znacznie dalej.

W laboratorium prof. David Sinclair obserwował, jak badacz umieszcza kroplę przezroczystej, lepkiej substancji zawierającej kwas nukleinowy w nanoporze – niewielkim sekwenatorze pozwalającym szybko określić naturę danej cząsteczki.

– Nanopor już działa? – zapytał.

– Jest przygotowany i gotowy.

– Kiedyś coś takiego kosztowałoby miliard dolarów i zajmowało cały budynek – zachwycał się profesor. – Jeśli mam rację, to pierwszy raz, kiedy ktokolwiek przeprowadza taki eksperyment.

W medycynie czasem przechodzi się do historii, a czasem nie. Tyle że nie da się tego wiedzieć – przynajmniej nie od razu. Badacz stał przy urządzeniu, gdy nanopor sekwencjonował kwas nukleinowy, i czekał na odpowiedź.

Źródło: National Geographic