Komórki „zombie” uszkadzają wątrobę i postarzają organizm. Ich usunięcie odwraca szkody

Zespół naukowców z University of California w Los Angeles (UCLA) wskazał konkretną grupę komórek odpornościowych, która może po cichu napędzać procesy starzenia się organizmu. Chodzi o stare makrofagi — komórki, które przestają się dzielić, ale nie znikają z tkanek, tylko podtrzymują w nich przewlekły stan zapalny. W badaniach na myszach ich selektywne usunięcie wyraźnie poprawiło kondycję wątroby nawet wtedy, gdy zwierzęta pozostawały na diecie wysokotłuszczowej i wysokocholesterolowej.

Stare makrofagi to tzw. komórki zombie. Z biegiem czasu w DNA każdej naszej komórki gromadzi się coraz więcej uszkodzeń. Jeśli będzie ich za dużo, komórka może przejść w stan tzw. senescencji. To swoisty stan zawieszenia. Takie komórki nie funkcjonują już prawidłowo, ale też nie obumierają. Produkują natomiast wiele szkodliwych substancji, odpowiedzialnych m.in. za przewlekłe stany zapalne i uszkodzenia tkanek. Sprzyja to rozwojowi chorób nowotworowych, miażdżycy, zaćmy czy schorzeń stawów

Czy makrofagi naprawdę się starzeją?

Makrofagi to komórki układu odpornościowego, które patrolują niemal każdą tkankę: sprzątają resztki komórkowe, „pożerają” patogeny i wspierają gojenie. Przez lata w świecie nauki trwała jednak dyskusja, czy w ogóle potrafią wejść w stan senescencji. Zdrowe makrofagi z natury wykazują część markerów kojarzonych z senescencją, co utrudniało odróżnienie komórki sprawnej od tej, która stała się biologicznym balastem.

Badacze z UCLA odkryli podpis molekularny oparty na jednoczesnej obecności dwóch białek — p21 i TREM2. Taka kombinacja ma precyzyjnie wskazywać makrofagi, które utraciły prawidłową funkcję, a jednocześnie utrzymują w tkance sygnały prozapalne. A jeśli da się precyzyjnie rozpoznać „winowajcę”, to łatwiej śledzić jego rolę w chorobie i ocenić sens ewentualnego leczenia celowanego. Substancje niszczące wybiórczo komórki zombie to tzw. senolityki.

Badania wykazały, że w wątrobach młodych myszy stare makrofagi stanowiły ok. 5% populacji, natomiast u starych — już ok. 60–80%. Temu wzrostowi towarzyszył narastający, przewlekły stan zapalny, typowy dla starzenia się organizmu.

Cholesterol uruchamia lawinę, a wątroba płaci rachunek

Starzenie nie jest jedynym czynnikiem, który pcha makrofagi w stronę senescencji. W laboratorium wystarczyła ekspozycja zdrowych makrofagów na wysokie stężenia cholesterolu LDL, by komórki zaczęły zachowywać się jak „zombie”: zatrzymywały podziały, wydzielały białka zapalne i wykazywały sygnaturę p21–TREM2.

Ten trop szczególnie mocno łączy mechanizm z chorobą stłuszczeniową wątroby. Wiąże się ona z niezdrowym żywieniem oraz zbyt wysokim poziomem cholesterolu we krwi. W praktyce oznacza to, że nadmiar lipidów nie tylko odkłada się w narządzie, ale może też przebudowywać skład komórkowy wątroby: wzmacnia populację makrofagów zombie.

W tle pobrzmiewa szersze pytanie: czy dieta wysokotłuszczowa i wysokocholesterolowa może przyspieszać biologiczne starzenie, uruchamiając podobny proces w innych tkankach — np. w mózgu, sercu czy tkance tłuszczowej? Wskazywane są też możliwe powiązania z chorobami związanymi z wiekiem, w tym z chorobami neurodegeneracyjnymi, w przebiegu których komórki podobne do makrofagów (mikroglej) funkcjonują w środowisku pełnym obumarłych fragmentów neuronów.

Usunięcie komórek „zombie” przestawiło metabolizm

W trakcie badań z udziałem myszy naukowcy sięgnęli po ABT-263 – senolityk, czyli związek, który selektywnie uruchamia obumieranie komórek w stanie senescencji. U transgenicznych zwierząt karmionych dietą wysokotłuszczową i wysokocholesterolową zaobserwowano wyraźną poprawę parametrów związanych z wątrobą: jej masa zmniejszyła się, podobnie jak masa całego ciała. Po leczeniu wątroba miała też zdrowszy, bardziej czerwony kolor.

To sugeruje, że samo „wyczyszczenie” starych makrofagów może przynieść metaboliczne korzyści nawet bez zmiany diety – przynajmniej w tym modelu zwierzęcym. Jednocześnie badacze podkreślają ograniczenia: senolityk ABT-263, choć skuteczny u myszy, jest zbyt toksyczny, by myśleć o jego szerokim zastosowaniu u ludzi. Kolejnym krokiem ma być poszukiwanie substancji, które eliminowałyby selektywnie stare makrofagi w stanie senescencji bez poważnych działań ubocznych.

Takie badania na pewno mają sens. Analiza danych z biopsji wątroby u ludzi także wykazała podwyższoną liczbę starych makrofagów. Warto pamiętać, że choroba stłuszczeniowa wątroby dotyka ok. 30% dorosłych Polaków. Przy ograniczonych możliwościach leczenia i wczesnej, nieinwazyjnej diagnostyki, metody identyfikowania i niszczenia komórek zombie mogą w przyszłości uchronić wiele osób przed chorobami i przedwczesną śmiercią.

Czy senolityki to rozwiązanie idealne? Niestety, nie do końca. Badania wykazały, że komórki senescentne odgrywają także pozytywną rolę – są organizmowi niezbędne m.in. w procesie gojenia się ran. Nie możemy więc pozbyć się ich wszystkich, bo byłoby to groźne dla zdrowia.

Źródło: Nature Aging