Ten lek może wywołać hibernację u ludzi. Naukowcy są coraz bliżej sukcesu

Spis treści:

1. Hibernacja w kosmosie: plan NASA i ESA
2. Fizjologiczne supermoce torporu
3. Jak niedźwiedzie wyłączają cukrzycę
4. Kiedy metabolizm przyspiesza z dnia na dzień
5. Co się dzieje w mięśniach podczas snu zimowego
6. Poszukiwanie leku wywołującego hibernację
7. Czy przełącznik torporu istnieje w ludzkim mózgu?
8. Co przed nami?
9. Potencjał większy niż loty na Marsa?
10. Etapy badań: od myszy do człowieka
11. Sen o przyszłości, który może się spełnić

Wprowadzenie ludzi w „tryb uśpienia” to pomysł rodem z science fiction. Jest jednak znacznie bliżej rzeczywistości, niż mogłoby się wydawać.

Badany zapadł w to, co lekarz Clifton Callaway nazywa „półmrocznym snem”. Po 18 godzinach od podania leku, który tłumił naturalne dreszcze, jego temperatura wewnętrzna spadła z 37°C do 35°C. Zwolniło tętno i obniżyło się ciśnienie krwi. Metabolizm – a wraz z nim zapotrzebowanie na substancje odżywcze, tlen i usuwanie dwutlenku węgla – zmalał o 20 procent.

Mężczyzna wciąż jednak potrafił wstać z łóżka, doczłapać do łazienki, by opróżnić pęcherz, a gdy był głodny, zadzwonić dzwonkiem po jedzenie lub napój. Ominęła go więc konieczność zakładania cewnika i wenflonu, a jednocześnie zachował zdolność reakcji. Był jednym z pięciu wyjątkowo sprawnych ochotników w wieku od 21 do 54 lat. Drzemali po cichu w półmroku – jakby byli astronautami na dziewięciomiesięcznej wyprawie na Marsa.

NASA zleciła Callawayowi, specjaliście od opieki kardiologicznej i hipotermii indukowanej, opracowanie prostego sposobu wprowadzenia człowieka w stan naśladujący kluczowe cechy hibernacji, bez respiratora i bez unieruchamiających leków. Umiarkowane dawkowanie deksmedetomidyny okazało się strzałem w dziesiątkę. – Był oszołomiony, senny, ale w razie potrzeby mógł zadziałać w sytuacji awaryjnej. Jak niedźwiedź – mówi dziś Callaway.

Hibernacja w kosmosie: plan NASA i ESA

Hibernujący ludzie to klasyka filmów o podróżach kosmicznych. W „2001: Odysei kosmicznej” HAL 9000 odłącza część pasażerów od podtrzymywania życia, a w „Pasażerach” Chris Pratt budzi Jennifer Lawrence za wcześnie z samotności. NASA ma jednak realne ambicje, by wysłać astronautów na Marsa już w latach 30. XXI wieku. Wprowadzenie ludzi w stan hibernacji naprawdę mogłoby być kluczem do tego celu, dlatego zarówno NASA, jak i Europejska Agencja Kosmiczna finansują badania podobne do tych Callawaya.

„Niedźwiedzi” tryb mógłby w teorii pozwolić przespać monotonię długiej podróży i ograniczyć konflikty na pokładzie. Spowolniony metabolizm zmniejszyłby ładunek: potrzeba byłaby mniejsza ilość jedzenia i tlenu, a więc i paliwa. Naukowcy sprawdzają nawet, czy spowolnienie metabolizmu łagodzi zdrowotne skutki szkodliwego promieniowania. W przestrzeni kosmicznej jest ono nawet 200 razy silniejsze niż na Ziemi. – W misjach załogowych na Marsa promieniowanie to wielki hamulec – mówi Angelique Van Ombergen, szefowa badań eksploracyjnych w ESA.

Naukowcy nie badają hibernacji wyłącznie po to, by wysyłać astronautów coraz dalej. Jej fizjologiczne „supermoce” mogą uratować niezliczone ludzkie życia na Ziemi. Warunkiem jest rozszyfrowanie tajemniczych, molekularnych zmian, które przełączają zwierzęta w stan hibernacji – torporu – i wyprowadzają je z niego. To cudownie odwracalny stan odrętwienia: skrajna ospałość, obniżona temperatura i przemiana materii oraz cały pakiet niezwykłych zmian.

Fizjologiczne supermoce torporu

– To dobrze znana zasada – wyjaśnia Callaway. – W niskich temperaturach, jak u hibernujących zwierząt, organizm dłużej i lepiej znosi niedotlenienie i niedokrwienie. Ale dlaczego? Czemu mięśnie niedźwiedzi nie zanikają podczas snu zimowego? Dlaczego ich krew nie krzepnie? Co uruchamia cały proces? W poszukiwaniu odpowiedzi naukowcy są coraz bliżej najśmielszego odkrycia: centralnego „przełącznika” w mózgu hibernujących zwierząt, który naraz aktywuje rozmaite, korzystne zjawiska hibernacji.

Naśladowanie niższej temperatury ciała niedźwiedzi mogłoby na przykład zmniejszać urazy reperfuzyjne. To często dewastujące uszkodzenia powstające po zatrzymaniu krążenia, gdy do niedotlenionych tkanek wraca krew, wywołując stan zapalny, stres oksydacyjny i śmierć komórek. Schłodzenie mogłoby też wydłużyć wąskie okno czasowe, w którym lekarze mają szansę skutecznie leczyć udary i zawały.

Jak niedźwiedzie wyłączają cukrzycę

Jaśniejsze zrozumienie, jak niedźwiedzie zachowują masę mięśniową i włączają/wyłączają insulinooporność, przyniosłoby inne korzyści. Mogłoby pomóc w terapii otyłości i cukrzycy. Pacjenci na OIOM-ie potrafią stracić ponad 10 procent masy mięśni już w ciągu tygodnia. Czy wywołana hibernacja zdołałaby ten spadek zatrzymać, a może nawet odwrócić?

Odpowiedzi naukowcy szukają nie tylko u niedźwiedzi. Zespół z Colorado State University bada, jak suseł potrafi błyskawicznie się utuczyć, a tuż przed hibernacją „wyłączyć” apetyt. To trop w walce z otyłością. Badacze z UCLA, analizując geny świstaków wykazali niedawno, że ich „wiek epigenetyczny” podczas siedmiu–ośmiu miesięcy snu zimowego „praktycznie się zatrzymuje”. W Niemczech eksperci sprawdzają, jak nietoperze utrzymują krążenie w niskich temperaturach – z myślą o zastosowaniu u ludzi. A biolodzy z University of Alaska Fairbanks badają susła arktycznego, który potrafi obniżyć temperaturę ciała nawet do ok. minus 4°C, zwolnić tętno do pięciu uderzeń na minutę i przetrwać osiem miesięcy w mrozie.

Ich celem jest opracowanie „mimetyku hibernacji” – leku, który pozwoli klinicystom natychmiast wprowadzić człowieka w bezpieczny stan hibernacyjny. Bez długiego przygotowania. W małym szpitalu bez zaawansowanego sprzętu, a nawet w karetce pędzącej ulicami. Taki lek od razu przyhamowałby metabolizm komórkowy, spowolnił śmierć komórek i uruchomił cały zestaw procesów znanych z hibernacji.

Eksperyment Callawaya z „półmrocznym snem” pokazuje, co być może będzie możliwe. Praktyka laboratoryjna to jednak nie to samo, co dzika przyroda. Niedźwiedzie nie potrzebują leków, by ułożyć się do zimowego snu. Mają naturalny „wyłącznik torporu”, uruchamiany mechanizmem, którego jeszcze nie rozumiemy. A jednak niedźwiedzie są dla nas dobrym punktem odniesienia. Są znacznie bliższe nam rozmiarem niż gryzonie. Co ważne, spadek temperatury ich ciała w głębokim śnie mieści się w zakresie, jaki człowiek jest w stanie przeżyć.

Pewnego jasnego, marcowego popołudnia biolog Heiko Jansen stał przy ogrodzonym wybiegu w Bear Research, Education and Conservation Center Washington State University w Pullman. Obserwował, jak kudłata, ważąca około 136 kg niedźwiedzica grizzly o imieniu Kio z trudem przeżuwa piankę marshmallow. Poza solidnym „efektem łóżkowej fryzury” i powolnym tempem żucia niewiele zdradzało, że ten potężny, rozczochrany drapieżnik z 10-centymetrowymi pazurami przechodzi głęboką przemianę.

Kiedy metabolizm przyspiesza z dnia na dzień

Z zewnątrz metabolizm Kio nie wygląda na coś, co da się przełożyć na człowieka. Dziesięć dni wcześniej wstała z posłania ze słomy i zaczęła powoli rozprawiać się z ucztą: karmą dla niedźwiedzi, jabłkami, łosiowymi kośćmi i mięsem. To był jej pierwszy posiłek od pięciu miesięcy. Ślinianki pracowały jeszcze ospale. Potem wydaliła „korek kałowy” – mieszaninę resztek roślin, zeschniętych odchodów, martwych komórek i sierści, która zalegała w dolnym odcinku jelita. Te trzy czynności – wstać, zjeść, wydalić korek – najwyraźniej przełączyły w jej komórkach serię mikroskopijnych „genetycznych przełączników”, powoli odwracając cały szereg osobliwych cykli biologicznych aktywowanych zimą.

Metabolizm Kio, działający dotąd na jednej czwartej normalnej prędkości, przyspieszył. Do czasu zjedzenia pianki podwoił się z okładem. Jej temperatura wewnętrzna, utrzymująca się o ok. 6–7°C poniżej normy, zaczęła rosnąć. Dwie z czterech jam serca, które zimą niemal „przymykały się”, znów weszły do gry. Komórki tłuszczowe, przez miesiące oporne na insulinę – hormon sygnalizujący, kiedy wchłaniać cukier – zaczęły na nią reagować. Wrócił też apetyt, którego wcześniej nie było.

Zimą Kio przestała jeść. Jej jelita przeszły w stan „zawieszenia”, ślinianki zamknęły produkcję, a organizm przeszedł na zasilanie własną tkanką tłuszczową. W ciągu kolejnych miesięcy spaliła około 20 procent masy ciała, czyli mniej więcej 32 kg. By to ułatwić, jej organizm stał się insulinooporny. U hibernujących zwierząt to zjawisko korzystne. U ludzi insulinooporność często prowadzi do cukrzycy – co jest oczywiście złe. Niedźwiedzie potrafią taką oporność włączać i wyłączać zależnie od pory roku, bez szkód zdrowotnych. Gdybyśmy zrozumieli jak, może nauczyliśmy się robić to samo?

Impuls do tego kierunku badań przyszedł w 2018 roku, gdy kanadyjski zespół opublikował pierwszy kompletny genom grizzly. Rok później Jansen kierował pracami, w których zastosowano sekwencjonowanie RNA. Zespół identyfikował geny aktywne w próbkach mięśni, tkanki tłuszczowej i wątroby przed, w trakcie i po hibernacji. Zmiany sezonowe wykryto w ponad 10 000 z 30 723 genów grizzly.

Teraz, by rozszyfrować włączanie/wyłączanie insulinooporności, Jansen pozyskuje komórki macierzyste z krwi niedźwiedzi w różnych porach roku. Metodycznie wycisza pojedyncze geny i hoduje w szalkach kolonie adipocytów, by sprawdzić, co się dzieje. – Nie twierdzimy, że znajdziemy coś, co odwróci cukrzycę – zastrzega Jansen. – Ale patrząc na układ modelowy, na komórki, które zmieniają wrażliwość, możemy zacząć składać wskazówki w całość.

Co się dzieje w mięśniach podczas snu zimowego

Funkcje serca Kio mogą też podsunąć pomysły na leczenie zaburzeń krzepnięcia u ludzi. W trakcie hibernacji jej tętno spadło z 80–100 uderzeń na minutę do około 10. U człowieka groziłoby to zakrzepami i udarem. – Gdyby stało się to nam, bylibyśmy martwi – mówi Jansen. Tymczasem u hibernujących niedźwiedzi równie drastycznie spada liczba płytek krwi odpowiedzialnych za krzepnięcie.

Jednak to zdolność Kio do utrzymania mięśni zaintrygowała badaczy najmocniej. W przeciwieństwie do ludzi, którzy już po tygodniu bezruchu tracą wyraźnie masę mięśniową, Kio wstała z legowiska tak sprawna, jakby całą zimę goniła za wiewiórkami. Na Alasce badacze Vadim Fedorov i Anna Goropashnaya próbują rozgryźć ten fenomen i sprawdzić hipotezę, że człowiek też mógłby go wykorzystać. Para rosyjskich naukowców specjalizuje się w genetyce ewolucyjnej w Institute of Arctic Biology Uniwersytetu Alaski w Fairbanks.

Gdy prawie 20 lat temu zaczęli analizować wzorce ekspresji genów w próbkach tkanek czarnych niedźwiedzi trzymanych w niewoli, wyniki ich zaskoczyły. Z założenia, skoro niedźwiedzie w hibernacji nie jedzą i spowalniają metabolizm, aktywność genów odpowiedzialnych za budowę mięśni powinna spaść, by oszczędzać energię. Stało się odwrotnie. Geny były co najmniej równie aktywne, a nawet zdawały się przyspieszać.

– Sprawdzaliśmy to kilka razy – mówi Goropashnaya. – Nie mogliśmy uwierzyć. Fedorov i Goropashnaya nazwali ten proces „kondycjonowaniem mięśni”. Sugeruje on, że hibernujące niedźwiedzie utrzymują, a może nawet regenerują masę mięśniową. Być może poprzez zwiększoną aktywność szlaku mTOR – mechanizmu regulującego wzrost i odnowę tkanek. To właśnie ten szlak pozwala komórkom rozpoznać dostępność składników odżywczych i decyduje, czy rozpocząć „remont” komórki. Gdy jest wyłączony, komórki wchodzą w tryb oszczędzania energii. Gdy działa – regenerują się.

W 2021 roku Fedorov opublikował badanie pokazujące, że u niedźwiedzi szlak mTOR jest aktywny nawet zimą. Może to wskazywać, że utrzymanie lub wzrost mięśni u hibernujących zwierząt nie zależy od wysiłku, ale od odrębnego, nieznanego jeszcze mechanizmu. U ludzi mTOR jest jedną z przyczyn insulinooporności. Ale jeśli mechanizm niedźwiedzi dałoby się kontrolować, być może byłby pomocny. – To droga do odtworzenia siły mięśni – mówi Fedorov. – Do pomocy pacjentom unieruchomionym i hospitalizowanym przez długi czas.

Poszukiwanie leku wywołującego hibernację

W USA i Europie toczą się zaawansowane prace nad znalezieniem leku, który pozwoliłby bezpiecznie i skutecznie wprowadzić człowieka w stan hibernacji. Ekspertka od biochemii Kelly Drew od lat bada, jaką rolę w hibernacji gryzoni odgrywa adenozyna – neuroprzekaźnik regulujący sen, temperaturę ciała i aktywność metaboliczną. Jej zespół z University of Alaska Fairbanks odkrył, że związek chemiczny o nazwie 6-cykloheksyloadenozyna (CHA), naśladujący adenozynę, może wprowadzić susła w głęboki torpor.

Jednak skuteczność CHA była uzależniona od pory roku. Latem lek nie działał. Ale gdy gryzonie zbliżały się do zimy – i tylko wtedy – jego podanie miało efekt torporu. Sugeruje to, że same neuroprzekaźniki nie wystarczą. Istnieje sezonowy „przełącznik”, który aktywuje stan hibernacji – i to jego działanie należałoby naśladować.

W 2022 roku Drew wraz z zespołem potwierdziła, że podanie CHA poza sezonem zimowym powoduje reakcję jedynie u osobników „w gotowości torporowej”. Podobnie zadziałała inna substancja – N6-cykloheksyladenozyno-5’-mono-fosforan (CFA). Równolegle inny badacz, Domenico Tupone, sprawdzał na szczurach, czy można aktywować „torpor”, manipulując określoną grupą neuronów w mózgu – nawet u zwierząt, które nie hibernują naturalnie.

W badaniu z 2019 roku Tupone pokazał, że aktywacja odpowiednich neuronów w mózgu szczura (który nie hibernuje) może obniżyć temperaturę ciała, zmniejszyć metabolizm i wywołać coś bardzo podobnego do torporu. To był przełom: jeśli można uruchomić hibernację u zwierzęcia, które nie hibernuje – to być może da się to też zrobić u człowieka.

W 2024 roku Tupone i jego zespół opublikowali wyniki kolejnego eksperymentu: udało im się zidentyfikować skupisko neuronów w obszarze podwzgórza – konkretnie w VMPeA – które pełniły funkcję „przełącznika torporu”. Gdy je aktywowano, szczury – mimo że to niehibernujące zwierzęta – wchodziły w stan przypominający torpor.

Czy przełącznik torporu istnieje w ludzkim mózgu?

– To trochę tak, jakby wszystkie kable już były w ścianie, ale nikt nie wiedział, gdzie znajduje się przełącznik światła – mówi Tupone. Jeśli podobne „okablowanie” istnieje w ludzkim mózgu – być może wystarczy znaleźć odpowiedni przełącznik. Co więcej, Drew i Tupone rozpoczęli wspólne badania nad związkiem między „przełącznikiem neuronowym” a działaniem adenozyny. Ich celem jest stworzenie leku, który będzie działać jak sezonowa aktywacja torporu – bez potrzeby neurochirurgii.

Na razie to tylko koncepcja. Ale sama idea zaczyna zyskiwać na popularności. W marcu 2024 roku amerykańska agencja naukowa DARPA ogłosiła nowy program badawczy, mający na celu opracowanie metody tymczasowego „wyłączenia” metabolizmu człowieka – właśnie przez torpor.

Co przed nami?

Callaway jest ostrożnym optymistą. – To dopiero pierwszy krok – mówi. – Przed nami jeszcze 10–15 lat badań. Ale to bardzo ekscytujące. Jeszcze kilka lat temu brzmiało to jak science fiction. Dziś to już realna perspektywa. – Wciąż uczymy się od natury, od zwierząt, które robią to od milionów lat – dodaje Drew. – One wiedzą, jak to zrobić bezpiecznie. My próbujemy zrozumieć, jak wykorzystać to w medycynie, w kosmosie, a może nawet w codziennym życiu.

Prace nad hibernacją ludzi prowadzone są dziś równolegle w wielu krajach: USA, Niemczech, Japonii, Włoszech. Łączą wysiłki lekarzy, biologów molekularnych, fizjologów, genetyków i inżynierów. Wspiera je nie tylko NASA czy ESA, ale też instytuty wojskowe i cywilne fundacje medyczne. Choć pierwsze zastosowania prawdopodobnie pojawią się w intensywnej terapii – np. jako sposób na ochronę mózgu i tkanek w czasie udaru, zawału czy niedotlenienia – to naukowcy nie wykluczają, że z czasem hibernacja może znaleźć zastosowanie także w chirurgii, psychiatrii, leczeniu chorób przewlekłych, a nawet poprawie jakości życia w podeszłym wieku.

Potencjał większy niż loty na Marsa?

Niektórzy eksperci twierdzą, że hibernacja – jeśli zostanie opanowana – może wpłynąć na nasze zdrowie bardziej niż jakakolwiek inna terapia ostatnich dekad. Spowolnienie starzenia? Zatrzymanie postępu choroby Alzheimera? Leczenie nowotworów w fazie głębokiego spoczynku metabolicznego?

To nie są już tylko pomysły z książek science fiction. W miarę jak badania posuwają się naprzód, pytanie przestaje brzmieć „czy to możliwe?”, a zaczyna brzmieć: „jak szybko uda się to osiągnąć?”

Etapy badań: od myszy do człowieka

Obecnie testy skuteczności i bezpieczeństwa leków hibernacyjnych trwają przede wszystkim na zwierzętach – gryzoniach, nietoperzach, niedźwiedziach, czasem naczelnych. Zanim jednak trafią do ludzi, potrzebne będą wieloletnie testy kliniczne, precyzyjne mapowanie mózgu, kontrola wpływu na organy wewnętrzne, immunologię, pamięć, psychikę.

Wprowadzenie człowieka w stan hibernacji – nawet na kilka godzin – wymaga kontrolowanej hipotermii, monitorowania wielu parametrów życiowych, zabezpieczenia przed infekcjami i zakrzepami, odpowiedniej diety i nawodnienia. To ogromne wyzwanie technologiczne i medyczne. Ale, jak pokazują eksperymenty Callawaya i postępy zespołów Tupone, Drew i Jansena, kierunek jest obiecujący. W świecie, gdzie czas może decydować o życiu lub śmierci, możliwość jego „spowolnienia” choćby na chwilę może być rewolucją.

Sen o przyszłości, który może się spełnić

Hibernacja, która do niedawna była zaledwie metaforą z literatury science fiction, dziś coraz częściej pojawia się na poważnych konferencjach medycznych, w grantach badawczych i projektach kosmicznych. To nie jest już tylko opowieść o astronautach zasypiających w kapsule. To realny, naukowy wysiłek zmierzający do tego, by pomóc ludziom przetrwać najtrudniejsze momenty – nie tylko w przestrzeni kosmicznej, ale przede wszystkim tutaj, na Ziemi.

Jak mówi Callaway: – Nie musimy wstrzymywać oddechu na 200 lat, jak bohaterowie powieści. Wystarczy, że uda się zyskać kilka godzin, dni, może tygodni. A wtedy – kto wie? Może pewnego dnia obudzimy się na Marsie.

Źródło: National Geographic