Prof. Agnieszka Chacińska jako pierwsza dostała prestiżową nagrodę PAN

Profesor Agnieszka Chacińska to postać światowego formatu w dziedzinie biologii molekularnej i komórkowej. Jej odkrycia zrewolucjonizowały sposób, w jaki postrzegamy mitochondria. Przez dziesięciolecia traktowano je niemal wyłącznie jako „komórkowe elektrownie” – struktury dostarczające paliwa do procesów komórkowych. Dzięki badaniom prof. Chacińskiej wiemy już, że od mitochondriów zależy ogromna liczba podstawowych procesów w komórce. Stanowią one niezwykle czułe sensory homeostazy białkowej oraz platformy decyzyjne przy tak kluczowych zjawiskach, jak choćby odporność wrodzona czy programowana śmierć komórki.

Prof. Chacińska jako pierwsza dostała prestiżową nagrodę PAN, nazywaną „polskim Noblem”. Jest ona przyznawana za osiągnięcia naukowe o realnym wpływie na światową naukę oraz innowacyjność prowadzonych w Polsce badań. Będą ją otrzymywać badacze lub zespoły mające realną szansę na zdobycie Nobla. Nagroda pieniężna wynosi 400 tys. zł.

Co chroni przed bałaganem w komórce?

Natura nie działa bezbłędnie. Zrozumienie tego faktu leży u podstaw rozpracowania procesu importu białek do wnętrza mitochondriów. Logistyka tego zjawiska jest karkołomna: mitochondrialny proteom buduje ponad 1500 różnych białek, z czego zaledwie 1% kodowanych jest „na miejscu” przez mitochondrialne DNA. Cała reszta musi zostać zsyntetyzowana w cytozolu i „zassana” do wnętrza organelli. Zadanie tym trudniejsze, że mitochondrium posiada aż dwie membrany. Jeśli jakiekolwiek białko trafi nie tam, gdzie powinno, nie tylko nie spełni swojej funkcji, ale wywoła w komórce potężny bałagan.

Wieloletnie obserwacje i badania naukowe potwierdzają, że koszt zaprojektowania idealnego, absolutnie nieomylnego systemu transportu jest dla organizmu zbyt wysoki. W systemy biologiczne wręcz wpisana jest pewna ilość błędów, ponieważ ich całkowite wyeliminowanie byłoby ekonomicznie nieopłacalne.

– To trochę jak z powodzią tysiąclecia – zauważa badaczka. – Można próbować wznieść gigantyczne, potwornie drogie systemy chroniące przed każdą wielką wodą, ale ich koszt byłby nieproporcjonalny do możliwych strat. W przypadku rzeki racjonalniejszym rozwiązaniem jest pozostawienie terenów zalewowych. Dokładnie tak samo działa komórka. Zamiast dążyć do perfekcji procesu, o wiele bardziej opłaca się jej inwestować w kontrolę jakości – mechanizmy, które zapobiegają skutkom błędów, gdy te już się pojawią.

Jak pokonać stres

Nasze komórki stale inwestują w systemy radzenia sobie z awariami, które wywoływane są głównie przez stres środowiskowy i metaboliczny. Główną rolę odgrywa tu proteasom – molekularna machina odpowiedzialna za degradację uszkodzonych lub zbędnych białek. Zespół prof. Chacińskiej jako jeden z pierwszych na świecie zauważył, że kiedy import białek do mitochondriów zwalnia, to jest to niebezpieczne nie tylko dla samych organelli. Stanowi to zagrożenie dla całej komórki, ponieważ „bezprzydziałowe”, mitochondrialne białka prekursorowe zaczynają bezcelowo plątać się po cytoplazmie. To odkrycie zostało docenione publikacją w prestiżowym „Nature”.

Granica między stanem stabilności (brakiem stresu) a stresem jest w komórce płynna, a kluczowym czynnikiem okazuje się czas. Odpowiednio powolna zmiana warunków otoczenia daje komórce szanse na adaptację. Dla mikroświata „wolno” oznacza kilkanaście godzin – tyle czasu potrzebują szybsze, posttranskrypcyjne mechanizmy obronne. Gwałtowniejsza zmiana staje się dla komórki głębokim stresem. Natomiast kumulacja stresu to jeszcze więcej błędów.

Gdy nie ma nadmiernego stresu, główna maszyneria degradująca białka – proteasom – nie musi się nadmiernie wysilać. Wszystko działa harmonijnie, a białka bez przeszkód trafiają tam, gdzie powinny. Gdy jednak dzieje się coś dziwnego: pojawia się nagły stres, spadki energii czy perturbacje metaboliczne, import do mitochondriów zwalnia, prekursory białek zaczynają zalegać w cytoplazmie, a komórka musi jakoś zareagować.

Zapobiec na wczesnym etapie

Zespół prof. Chacińskiej zidentyfikował i opisał tę szybką odpowiedź ratunkową. Nazwał ją UPRam (Unfolded Protein Response associated with protein mistargeting).

Badacze udowodnili, że komórka potrafi błyskawicznie reagować na kryzys w mitochondriach. Jest to odpowiedź posttranskrypcyjna, co oznacza, że komórka nie musi czekać na zmianę ekspresji genów w jądrze – działa „tu i teraz”, aby szybko uprzątnąć potencjalnie groźne białka, które nie trafiły do celu.

Publikacje zespołu w prestiżowych czasopismach wskazują na dwuetapowy charakter tej obrony. Najpierw ma miejsce lepsze składanie samego proteasomu, co pozwala na drastyczne przyspieszenie czyszczenia komórki z białek, które nie zostały zaimportowane. Później uruchamiane są zmiany transkrypcyjne. Komórka przestaje produkować to, co i tak nie ma gdzie trafić (warto dodać, że w zasadzie wszystkie silne stresy prowadzą ostatecznie do hamowania syntezy nowych białek, gdyż ich nadmiar potęguje toksyczność), a jednocześnie wzmacnia odpowiedzi pozwalające radzić sobie z zaistniałym kryzysem.

Choć badania prof. Chacińskiej często prowadzone są na organizmach prostych, takich jak drożdże (Saccharomyces cerevisiae) czy nicienie (C. elegans), mają one fundamentalne znaczenie dla medycyny. Kluczowe mechanizmy transportu i dojrzewania białek nie zmieniły się bowiem znacząco od czasów wspólnego przodka wszystkich organizmów wielokomórkowych.

Klasyczne choroby mitochondrialne wynikają najczęściej z dysfunkcji bioenergetycznych, badania prof. Chacińskiej mogą jednak pomóc nie tylko w ich leczeniu, ale również w terapii chorób neurodegeneracyjnych, takich jak alzheimer czy parkinson. Zdaniem naukowczyni nawet drobne, niedostrzegalne na początku defekty w homeostazie białek kumulują się z biegiem lat, wywołując efekt kuli śniegowej, aż w końcu komórka przekracza punkt bez powrotu. Jej badania sugerują nową strategię terapeutyczną: zamiast szukać cudownego leku na zaawansowane, nieodwracalne już zmiany neurodegeneracyjne, powinniśmy skupić się na spowolnieniu procesów, które do nich prowadzą.

– Być może nigdy nie uda nam się wyleczyć ludzi z zaawansowanym alzheimerem – przyznaje prof. Chacińska. – Zamiast szukać lekarstwa odbudowującego zniszczone struktury, skuteczniejszą drogą może okazać się precyzyjne poznanie procesów źródłowych i spowolnienie ich na tyle, aby choroba w ciągu ludzkiego życia nigdy się nie ujawniła lub przebiegała dużo wolniej.

Z prowadzonych badań wyłaniają się intrygujące pomysły terapeutyczne. Jednym z nich jest... kontrolowane hamowanie aktywności proteasomu w przypadku chorób mitochondrialnych. Paradoksalnie, celowe spowolnienie tej niszczącej białka machiny mogłoby przynieść korzyść choremu organizmowi, dając białkom prekursorowym nieco więcej czasu na przeciśnięcie się przez membrany mitochondrialne i dotarcie w miejsce docelowe, a samej komórce – na regenerację łańcucha oddechowego.

Takie kompleksowe badania nad żywymi organizmami, wykorzystywane do walki z chorobami, w których komórkowe szlaki regeneracyjne są osłabione (jak w chorobach neurodegeneracyjnych) lub nadmiernie wzmocnione (jak w komórkach nowotworowych), prowadzono w ramach projektu ReMedy (Regenerative Mechanisms for Health) Międzynarodowych Agend Badawczych FNP. Stał się on fundamentem dla powołanego w 2020 roku IMol PAN (Międzynarodowego Instytutu Mechanizmów i Maszyn Molekularnych). Jest to pierwszy stworzony zupełnie od zera instytut naukowy w Polsce w tym ćwierćwieczu. Pod kierownictwem prof. Chacińskiej placówka szybko stała się ultranowoczesnym punktem na mapie polskiej nauki. Zapytana kiedyś przewrotnie, czy zarządzanie tak dużą jednostką przypomina jej bardziej precyzyjny import białek, czy raczej opanowywanie kryzysów stresu komórkowego, odpowiedziała z uśmiechem, że choć dostrzega elementy obu tych procesów, to w realiach makro jest to przede wszystkim sztuka zarządzania stresem.

Przenosząc biologiczne zasady elastyczności, akceptacji marginesu błędu i zaawansowanej kontroli jakości na grunt akademicki, prof. Chacińska stworzyła instytucję dynamiczną i odporną na systemowe kryzysy. Pozostaje tym samym nie tylko wybitną architektką mitochondrialnego ładu, ale też jedną z najważniejszych projektantek nowoczesnej, odważnej i skutecznej polityki naukowej w Polsce.