Jak pokonać choroby nieuleczalne? Kluczem mogą być „komórkowe elektrownie”

Jej odkrycia zrewolucjonizowały sposób, w jaki postrzegamy mitochondria. Przez dziesięciolecia traktowano je niemal wyłącznie jako „komórkowe elektrownie” – struktury dostarczające paliwa do procesów komórkowych. Dzięki badaniom prof. Chacińskiej wiemy już, że od mitochondriów zależy ogromna liczba podstawowych procesów w komórce. Stanowią one niezwykle czułe sensory homeostazy białkowej oraz platformy decyzyjne przy tak kluczowych zjawiskach, jak choćby odporność wrodzona czy programowana śmierć komórki.

Co chroni przed bałaganem w komórce?

Natura nie działa bezbłędnie. Zrozumienie tego faktu leży u podstaw rozpracowania procesu importu białek do wnętrza mitochondriów. Logistyka tego zjawiska jest karkołomna: mitochondrialny proteom buduje ponad 1500 różnych białek, z czego zaledwie 1% kodowanych jest „na miejscu” przez mitochondrialne DNA. Reszta musi zostać zsyntetyzowana w cytozolu i „zassana” do wnętrza organelli. Zadanie tym trudniejsze, że mitochondrium posiada aż dwie membrany. Jeśli jakiekolwiek białko trafi nie tam, gdzie powinno, nie tylko nie spełni swojej funkcji, ale wywoła w komórce bałagan.

Wieloletnie obserwacje i badania potwierdzają, że koszt zaprojektowania idealnego, absolutnie nieomylnego systemu transportu jest dla organizmu zbyt wysoki. W systemy biologiczne wręcz wpisana jest pewna ilość błędów, ponieważ ich całkowite wyeliminowanie byłoby ekonomicznie nieopłacalne.

– To trochę jak z powodzią tysiąclecia – zauważa badaczka. – Można próbować wznieść gigantyczne, potwornie drogie systemy chroniące przed każdą wielką wodą, ale ich koszt byłby nieproporcjonalny do możliwych strat. W przypadku rzeki racjonalniejszym rozwiązaniem jest pozostawienie terenów zalewowych. Tak samo działa komórka. Zamiast dążyć do perfekcji procesu, bardziej opłaca się jej inwestować w kontrolę jakości – mechanizmy, które zapobiegają skutkom błędów, gdy te już się pojawią.

Jak pokonać stres

Nasze komórki stale inwestują w systemy radzenia sobie z awariami wywoływanymi przez stres środowiskowy i metaboliczny. Główną rolę odgrywa tu proteasom – molekularna machina odpowiedzialna za degradację uszkodzonych lub zbędnych białek. Zespół prof. Chacińskiej jako jeden z pierwszych na świecie zauważył, że gdy import białek do mitochondriów zwalnia, to jest to niebezpieczne nie tylko dla samych organelli. Stanowi to zagrożenie dla całej komórki, ponieważ „bezprzydziałowe”, mitochondrialne białka prekursorowe zaczynają bezcelowo plątać się po cytoplazmie.

Granica między stanem stabilności (brak stresu) a stresem jest w komórce płynna, zaś kluczowym czynnikiem okazuje się czas. Powolna zmiana warunków otoczenia daje komórce szanse na adaptację. Dla mikroświata „wolno” oznacza kilkanaście godzin – tyle czasu potrzebują posttranskrypcyjne mechanizmy obronne. Gwałtowniejsza zmiana staje się dla komórki głębokim stresem. A kumulacja stresu to jeszcze więcej błędów.

Gdy nie ma nadmiernego stresu, główna maszyneria degradująca białka – proteasom – nie wysila się. Wszystko działa harmonijnie, a białka trafiają tam, gdzie powinny. Kiedy jednak dzieje się coś dziwnego: pojawia się nagły stres, spadki energii czy perturbacje metaboliczne, import do mitochondriów zwalnia, prekursory zaczynają zalegać w cytoplazmie, a komórka musi jakoś zareagować.

Zapobiec na wczesnym etapie

Zespół prof. Chacińskiej zidentyfikował i opisał tę szybką odpowiedź ratunkową. Nazwał ją MitoCPR (Mitochondrial Compromised Protein Import Response).

Zdaniem badaczki nawet drobne defekty w homeostazie białek kumulują się z biegiem lat, wywołując efekt kuli śniegowej, aż w końcu komórka przekracza punkt bez powrotu. Badania sugerują nową strategię terapeutyczną: zamiast szukać cudownego leku na zaawansowane, nieodwracalne już zmiany neurodegeneracyjne, powinniśmy skupić się na spowolnieniu procesów, które do nich prowadzą.

– Być może nigdy nie uda nam się wyleczyć ludzi z zaawansowanym alzheimerem – przyznaje prof. Chacińska. – Zamiast szukać lekarstwa odbudowującego zniszczone struktury, skuteczniejszą drogą może okazać się precyzyjne poznanie procesów źródłowych i spowolnienie ich na tyle, aby choroba w ciągu ludzkiego życia nigdy się nie ujawniła lub przebiegała dużo wolniej.

Takie kompleksowe badania nad żywymi organizmami prowadzono w ramach projektu ReMedy Międzynarodowych Agend Badawczych FNP. Stał się on fundamentem dla powołanego w 2020 r. IMol PAN. To pierwszy stworzony od zera instytut naukowy w Polsce w tym ćwierćwieczu. Pod kierownictwem prof. Chacińskiej placówka stała się ultranowoczesnym punktem na mapie polskiej nauki. Zapytana kiedyś, czy zarządzanie tak dużą jednostką przypomina jej bardziej precyzyjny import białek, czy raczej opanowywanie kryzysów stresu komórkowego, odpowiedziała z uśmiechem, że w realiach makro jest to przede wszystkim sztuka zarządzania stresem.