Naukowcy odkrywają dobroczynne działanie naturalnych toksyn.

Michael postanowił popływać. Był w Meksyku na wakacjach, z nieba lał się żar. Chwycił spodenki kąpielowe z poręczy fotela, wciągnął je na siebie i wskoczył do basenu. Zamiast fali chłodnego orzeźwienia poczuł jednak przeszywające pieczenie z tyłu uda. Zdarł kąpielówki i goły wyskoczył z basenu. Noga paliła żywym ogniem.

W wodzie przebierało odnóżami jakieś żółte stworzonko. Gospodarz domu zawiózł go na pogotowie. Tam lekarze natychmiast rozpoznali przywiezionego w plastikowym pojemniku sprawcę bólu: skorpion Centruroides sculpturatu
to jedno z najsilniej jadowitych zwierząt Ameryki Północnej. Ostry ból po ukłuciu przechodzi zazwyczaj w konwulsje, odczuwane jak elektrowstrząsy. Zdarzają się ofiary śmiertelne.
Michael miał szczęście – placówka dysponowała antytoksyną. Zrobiono mu zastrzyk i po kilkugodzinnej obserwacji wypuszczono do domu. Mniej więcej po 30 godzinach bóle ustały.
Ale to, co stało się potem, było zupełnie nieprzewidziane. Michael od ośmiu lat cierpiał na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa – przewlekłą, postępującą chorobę autoimmunologiczną. – Codziennie rano bolał mnie krzyż, a w okresach zaostrzenia choroby było tak źle, że nie mogłem chodzić – wspomina. Tymczasem po kilku dniach od ukąszenia skorpiona bóle pleców przeszły jak ręką odjął. Dzisiaj, po dwóch latach, Michael nie ma dolegliwości bólowych i mógł odstawić leki. Bardzo ostrożnie wypowiada się o roli ukąszenia skorpiona w cofnięciu się choroby, bo sam jest lekarzem (z tego powodu też prosił nas o anonimowość). Ale, jak przyznaje, gdyby bóle kręgosłupa wróciły, pozwoliłby się skorpionowi użądlić jeszcze raz.

Jad – ciecz, która spływa z kłów, żądeł i kolców różnych żywych istot kryjących się na leśnych ścieżkach, w piwnicach czy pod sągami drewna – to najskuteczniejsze toksyny w przyrodzie. Jad jest trucizną doprowadzoną do perfekcji, jej zadaniem jest natychmiastowe obezwładnienie wroga (lub zdobyczy). To wieloskładnikowa zupa, w której kłębią się toksyczne białka i peptydy (krótsze od białek łańcuchy aminokwasów). Związki chemiczne zawarte w jadzie mogą mieć różne cele, mechanizmy i skutki działania, ale współdziałają ze sobą na zasadzie synergii, wspomagając się nawzajem tak, by razem wywrzeć możliwie najsilniejszy efekt. Część z tych związków atakuje układ nerwowy i wywołuje porażenie mięśni wskutek zablokowania ich połączeń z nerwami. Inne niszczą ważne dla organizmu cząsteczki chemiczne, co powoduje obumieranie komórek i tkanek. Niektóre jady uśmiercają przez spowodowanie zakrzepu krwi i zatrzymanie akcji serca. Inne przeciwnie – przez zahamowanie krzepliwości i wywołanie śmiertelnego krwotoku.

Każdy jad ma wiele różnych właściwości i wywiera rozmaite skutki. Dostarczany jest do organizmu ofiary za pomocą wstrzyknięcia – pod skórę lub wprost do krwiobiegu – lub też kontaktowo, przez skórę i błony śluzowe (i tym różni się od innych trucizn, połykanych z pokarmem). W jednym ukąszeniu czy użądleniu ofierze aplikowane są dziesiątki, czasem setki różnych toksyn.

Paradoksalnie te właściwości, które czynią z jadu śmiertelną truciznę, są niezwykle cenne dla medycyny. Wiele toksyn zawartych w jadach uderza w te same związki chemiczne, na które należy wpływać, jeśli chce się leczyć pewne choroby. Jad działa szybko i w sposób dopasowany do sytuacji.

Cząsteczki substancji aktywnych jadów – tych białek i peptydów będących toksynami i enzymami – „celują” w konkretne cząsteczki chemiczne, są do nich dopasowane jak klucz do zamka. Leki działają w analogiczny sposób – dopasowują się do innych cząsteczek, łączą z nimi i w efekcie osłabiają bądź likwidują ich szkodliwy wpływ na organizm. Znalezienie toksyny, która niszczy tylko jeden, ściśle określony cel molekularny, nie jest łatwe, ale już są na rynku otrzymane z jadów bardzo skuteczne leki o działaniu przeciwmiażdżycowym i przeciwcukrzycowym. Przypuszczalnie do końca bieżącego dziesięciolecia zostaną zarejestrowane leki przeciwrakowe, przeciwbólowe i przeznaczone do leczenia chorób o podłożu autoimmunologicznym, wszystkie otrzymane z jadów.
– Chodzi tu nie o kilka pojedynczych preparatów, lecz o całą nową klasę leków – entuzjazmuje się Zoltan Takacs, toksykolog i herpetolog, badacz National Geographic. Jak dotąd przebadano pod kątem zastosowań medycznych niespełna tysiąc toksyn zwierzęcych, a na rynek trafiło kilkanaście ważnych leków. – Do przebadania jest przypuszczalnie do 20 mln toksyn jadowych – mówi Takacs. – To ogromne zadanie. Przed farmakologią jady otwierają zupełnie nowe perspektywy. Toksyny pochodzące z jadów i innych trucizn dają naukowcom wgląd w mechanizmy, za pomocą których różne białka kierują rozmaitymi funkcjami życiowymi na poziomie komórkowym.

– Szukamy nowych związków chemicznych, które łagodzą cierpienia chorych – mówi mi Angel Yanagihara z Uniwersytetu Hawajskiego – ale niewykluczone, że przy okazji odkryjemy coś, czego się zupełnie nie spodziewaliśmy.

Kierowana po części chęcią odwetu za poparzenie przez jadowitą kostkomeduzę (osę morską), które przeżyła 15 lat temu, badaczka wyodrębniła z parzydełek tej meduzy substancję o działaniu gojącym rany. – Substancja ta nie ma nic wspólnego z samym jadem. Ale prowadząc dokładne badania tego stworzenia, uzyskałam dane, które wykraczały poza to, czego oczekiwałam – wyjaśnia.
Istnieje ponad 100 tys. gatunków zwierząt jadowitych: węże, skorpiony, pająki, nieliczne jaszczurki, pszczoły, ośmiornice, wiele gatunków ryb morskich oraz morskie ślimaki należące do rodziny stożków. Samce dziobaków mają na łapach ostrogi wydzielające jad, co czyni z dziobaka jeden z niewielu gatunków jadowitych ssaków. Jadowitość jest cechą, która w ewolucji pojawiała się wielokrotnie i niezależnie od siebie u różnych grup zwierzęcych. Skład jadu u osobników jednego gatunku węża, ale z różnych stanowisk geograficznych, może być różny; inny jest u osobników młodych, inny u dorosłych.

Wprawdzie ewolucja doskonaliła jady przez setki milionów lat, lecz ich molekularna budowa jest jeszcze starsza. Ewolucja wykorzystuje do nowych celów najważniejsze związki chemiczne, substancje, tkanki, narządy i układy, którymi już dysponuje. – Natura korzysta z rusztowań, które już ma, to logiczne podejście – mówi Takacs. – Jeśli chce się uzyskać toksynę, która zrujnuje układ nerwowy, najskuteczniej jest wziąć jako matrycę, coś, co w układzie nerwowym działa, dokonać jakichś drobnych zmian, i ma się gotowe rozwiązanie: toksynę.

Nie wszystkie jady są zabójcze. Najczęściej jednak mają zabić, a przynajmniej obezwładnić zdobycz. Ludzie są zwykle ofiarami z przypadku. Światowa Organizacja Zdrowia szacuje, że co roku dochodzi do 5 mln ukąszeń (lub użądleń) przez jadowite zwierzęta, co przynosi około 100 tys. ofiar śmiertelnych.

Zoltan Takacs, Węgier z pochodzenia, zrezygnował niedawno z pracy na Uniwersytecie Chicagowskim, by stać się przedsiębiorcą w branży toksykologicznej. Można go zobaczyć, jak łapie żmije sykliwe w Sudanie Południowym, w Wietnamie pobiera próbki tkanek niemrawców (jadowite węże z rodziny zdradnicowatych), lub „doi” z jadu żmije gabońskie w Kongu. Chce stworzyć bank zawierający próbki jadów i sekwencji DNA wszystkich jadowitych gatunków na świecie.

W ramach poszukiwań wyprawia się też na morze. Porośnięta na brzegu drzewami wysepka Mabualau w archipelagu Fidżi z daleka wydaje się podzwrotnikowym rajem. Z bliska widać, że opanowały ją tysiące skrzeczących głuptaków, fregat i mew. Ich odchody zamieniły płytką wodę wokół wysepki w cuchnącą zupę; smród aż drapie w gardle. Nie czekając na zacumowanie, Takacs wyskakuje za burtę i brodzi do brzegu.
Po piaszczystym dnie wiją się tu wiosłogony żmijowate – węże o gładkiej łusce, srebrnobłękitne w czarne paski. Te ziemno-wodne gady oddychają tlenem atmosferycznym. Wyłażą na koralowe brzegi wyspy, zwijają się pod muszlami lub liśćmi, by spokojnie przetrawić pokarm albo – co kilka miesięcy – zrzucić skórę.

Wiosłogony polują prawie wyłącznie na węgorzokształtne kongery i mureny – duże ryby drapieżne o ostrych zębach, które trudno wyciągnąć z ich nor. – Wąż potrzebuje silnej i szybko działającej trucizny, która obezwładni ofiarę i umożliwi zdobycie pożywienia przy niewielkim ryzyku odniesienia obrażeń – tłumaczy Takacs. Węże ze swym jadem i ryby z mechanizmami obronnymi prowadzą od wieków swoisty wyścig zbrojeń.
Na rafach koralowych żyją też inne jadowite zwierzęta: ukwiały, ośmiornice z rodzaju Hapalochlaena, liczne ryby oraz ślimaki stożki. Każdy ślimak któregoś z 600 gatunków rodzaju Conus jest piękny jak klejnot, ale też każdy wytwarza miksturę zdolną czasem uśmiercić człowieka w ciągu kilku sekund.

Po krótkim poszukiwaniu Takacs brodzi wzdłuż brzegu. W jednej ręce trzyma wijącego się wiosłogona, w drugiej ślimaka stożka wielkości pięści. – Najlepsze, co morze ma do zaoferowania – śmieje się.
Takacs na łodzi rozkłada polowe laboratorium. Żmijowce są łagodne, więc ryzyko ukąszenia jest bliskie zeru. Takacs używa jednak rękawic. Ma uczulenie na jad – ukąszenie grozi mu nie tylko „normalnym” paraliżem, lecz także wstrząsem anafilaktycznym, który może skończyć się śmiercią. Ma alergię także na antytoksynę, którą wytwarza się z surowicy końskiej. Na cud więc zakrawa, że przeżył sześć ukąszeń jadowitych węży.

Pomagam mu, przytrzymując gada za ogon, brzuchem do góry. Takacs chwyta za głowę, rozciąga węża na całą długość i przesuwa palec wzdłuż ciała, chcąc wyczuć serce. Gdy je znajduje po tętnie, mniej więcej na jednej trzeciej długości, licząc od głowy, wbija igłę i pobiera nieco krwi. Nożyczkami anatomicznymi wycina fragment tkanki z ogona, robi kilka zdjęć i wypuszcza węża do wody. Odprowadzamy go wzrokiem.

Takacs stale wzbogaca swój bank toksyn. W laboratorium analizuje skład jadów, ich zróżnicowanie międzygatunkowe i wewnątrzpopulacyjne. Bada też mechanizmy sprawiające, że zwierzęta są odporne na własny jad. Ta wiedza umożliwia opracowywanie lepszych leków.

Byłam zdziwiona, że Takacs nie pobierał jadu od schwytanych wiosłogonów. Wyjaśnił mi, że w swoich badaniach opiera się głównie na DNA. Sam jad też może dostarczyć ważnych informacji, ale dopiero próbki tkanek, zdaniem Takacsa, można zabrać do laboratorium i wydobyć z nich „projekt” całego zwierzęcia, w tym także wytwarzanych przez nie toksyn.
Takacs, gdy jeszcze pracował na Uniwersytecie Chicagowskim, wraz z kolegami wymyślił system (nazwany Designer Toxins), który umożliwia badaczom tworzenie modyfikacji jadów poprzez rekombinację toksyn oraz porównywanie ich właściwości terapeutycznych. System Designer Toxins pozwala wykorzystać miliony lat ewolucji ucieleśnione w jadach. Sprawia, że można stworzyć ogromną liczbę wariantów tych jadów (dotychczas powstało ich ponad milion), co znacznie zwiększa efektywność prac nad nowymi lekami. – Korzystamy z molekularnej różnorodności przyrody – mówi Takacs.

Leki z substancji jadowych to nie jest pomysł nowy. I tak na przykład jest o nich mowa w zabytkach piśmiennictwa sanskryckiego z II w. n.e. Wiadomo też, że około roku 67 p.n.e. król Pontu Mitrydates VI Eupator, który wojował z Rzymem, a poza tym interesował się toksykologią, został dwukrotnie uratowany na polu bitwy przez swoich lekarzy, którzy aplikowali mu na rany jad żmii łąkowej. Jad kobry, stosowany od wieków w ludowych chińskich i indyjskich metodach leczenia, wprowadzono na Zachodzie w latach 30. XIX w. jako homeopatyczny preparat przeciwbólowy.
Naukowe podejście do przekształcania jadów w lekarstwa zaczęło się w latach 60. XX w., gdy angielski klinicysta Hugh Alistair Reid zaproponował stosowanie jadu węża mokasyna gładkiego w przypadkach zakrzepicy żył głębokich. Odkrył on, że jedna z toksyn zawartych w jadzie tego węża, enzym, któremu nadano nazwę ancrod, ma działanie przeciwzakrzepowe. Zawierający to białko lek (o nazwie arvin) dopuszczono do stosowania w roku 1968. Dzisiaj preparat ten został zastąpiony przez inne środki przeciwzakrzepowe, ale również na bazie jadów węży.

Jad brazylijskiej żmii żararaki pospolitej stał się punktem wyjścia całej grupy leków otrzymanych w latach 70., nazwanych inhibitorami konwertazy angiotensyny (I-ACE). Są one dziś powszechnie stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Zaczęło się od obserwacji, że u ukąszonych przez tę żmiję robotników na brazylijskich plantacjach bananów dochodzi do utraty przytomności z powodu gwałtownego spadku ciśnienia krwi. Naukowcom udało się wyizolować z jadu substancję odpowiedzialną za ten spadek. Należało zatem substancję czynną jadu poddać modyfikacjom na poziomie cząsteczkowym, aby była w stanie przetrwać warunki panujące w przewodzie pokarmowym i zostać przyswojona. Udało się taką substancję zsyntetyzować. I ta syntetyczna wersja przeszła badania kliniczne, a w 1975 r., pod nazwą kaptopryl, została zatwierdzona jako lek na nadciśnienie. Inhibitory konwertazy angiotensyny, z których kaptopryl był pierwszy, przyjmują dziś dziesiątki milionów ludzi na całym świecie.

Molekularne dary od jadowitych stworzeń dają nadzieję na zwycięstwo w walce z wieloma ciężkimi chorobami. Chorzy na serce powinni być wdzięczni mambie pospolitej, śmiertelnie groźnemu afrykańskiemu wężowi, którego jad zakłóca działanie nerwów i powoduje zaburzenia krążenia. Naukowcy z Mayo Clinic zdołali połączyć peptyd z jadu mamby z peptydem z komórek wyściółki naczyń krwionośnych człowieka i uzyskali preparat (nazwany „centeritide”), który znajduje się obecnie w fazie badań klinicznych. Nie tylko obniża ciśnienie tętnicze, lecz także zmniejsza zwłóknienie zastawek (przerost tkanki łącznej) w niewydolnym sercu, a ponadto osłania nerki przed przeciążeniem nadmiarem soli. W jadzie spokrewnionej z mambą pospolitą czarnej mamby (kształt jej pyska porównuje się do trumny, a ukąszenie może do trumny posłać) odkryto substancję, która ma szansę stać się prekursorem silnego środka przeciwbólowego.
Helederma arizońska, jaszczurka występująca na pustyniach południowo-zachodnich obszarów USA, jada posiłki zaledwie trzy razy do roku (w ogonie gromadzi zapasy tłuszczu na miesiące
postu), a mimo to poziom cukru w jej krwi utrzymuje się na zadziwiająco stałym poziomie. W 1992 r. endokrynolog John Eng z nowojorskiej lecznicy dla weteranów Bronx/James J. Peters VA Medical Center wyodrębnił z jadu zawartego w ślinie helodermy związek chemiczny regulujący poziom cukru we krwi, a także osłabiający apetyt.

Eksenatyd, preparat będący analogiem owego związku, działa jak naturalny hormon: pobudza komórki do radzenia sobie z nadmiernym stężeniem cukru, a pozostaje nieaktywny wtedy, gdy poziom cukru jest w normie. Pomaga osobom chorym na cukrzycę (typu 2.) w wytwarzaniu insuliny i utrzymywaniu prawidłowej masy ciała.

Jadowite ssaki, choć bardzo rzadkie, też się tu liczą. Obecnie stosowane leki dla ofiar udaru niedokrwiennego mózgu są skuteczne tylko wtedy, gdy się je poda w ciągu pierwszych trzech godzin po udarze. Będący w fazie badań klinicznych lek wzorowany na przeciwzakrzepowej toksynie zawartej w ślinie nietoperza z gatunku wampir zwyczajny pozwoli na przedłużenie tego czasu do dziewięciu godzin. Nawet stawonogi biorą udział w akcji „od jadu do lekarstwa”. Wspomnijmy przykrą przygodę Michaela w Meksyku. W ramach Designer Toxins Takacs prowadzi prace nad nową toksyną, otrzymaną z połączenia jadów trzech gatunków skorpionów, która ma zdolność wybiórczego blokowania limfocytów T, komórek układu odpornościowego mających swój udział w powstawaniu wielu chorób o podłożu autoimmunologicznym. Opracowanie nowego leku może się okazać przełomowym osiągnięciem. Kilka innych firm farmaceutycznych też prowadzi prace w tym kierunku.

Inny przykład. Okazało się, że neurotoksyna, tzw. chlorotoksyna, zawarta w jadzie skorpiona Leiurus quinquestriatus, ma zdolność wiązania się z komórkami raka mózgu. Guzy nowotworowe odnawiają się po leczeniu operacyjnym głównie z tego powodu, że lekarz nie jest w stanie odróżnić komórek „dobrych” od „złych” na obwodzie zmiany nowotworowej. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego, najlepsze obecnie dostępne narzędzie diagnostyczne, nie pozwala wykryć skupień mniejszych niż miliard komórek nowotworowych. A to oznacza – jak podkreśla James Olson z Ośrodka Badań nad Rakiem im. Freda Hutchinsona w Seattle – że chirurg musi wyznaczyć granicę między guzem nowotworowym a zdrową tkanką otaczającą przede wszystkim na zasadzie różnic w wyglądzie i teksturze. – To niedoskonała metoda. Komórki glejakowe przeplatają się ze zdrową tkanką i niekiedy część z nich pozostaje nieusunięta.

Onkolodzy zajmujący się glejakami, najczęstszymi nowotworami mózgu, stworzyli coś, co można nazwać „molekularną latarką”. Polega to na znakowaniu chlorotoksyny barwnikiem widocznym w podczerwieni. Już przy pierwszej próbie ta „farba nowotworowa”, jak Olson nazywa uzyskany z jadu skorpiona marker, „rozświetliła” nowotwór: – Dosłownie skakaliśmy do góry, bo pojmowaliśmy, jakie to otwiera możliwości. Ta „farba” ujawnia grupy komórek nowotworowych liczącezaledwie 200 sztuk. Można naprawdę obejrzeć nowotwór komórka po komórce – mówi Olson. – A to pozwoli chirurgom dokładniej usunąć raka.

Próby kliniczne tej barwiącej toksyny rozpoczną się w tym roku, a jeśli wyniki okażą się pomyślne, będzie można tej metody barwienia używać do innych nowotworów.
Na razie jeszcze nie dopuszczono na rynek ani jednego leku opartego na jadzie skorpionów, ale wiadomo już, że zawarte w nich toksyny to bardzo wszechstronny arsenał chemiczny. Podobnie jest ze ślimakami z rodziny stożków i ukwiałami.

Jak powtarza Zoltan Takacs, możliwości lecznicze jadów są „szalone”. Niestety istnieje groźba, że źródła tych możliwości znikną, zanim nauczymy się je wykorzystywać. Węże giną tak jak wiele innych zwierząt. Nawet oceany są pod silną presją człowieka; zmieniający się skład wód morskich może pozbawić nas wytwórców jadów, od ślimaków stożków po ośmiornice.
– Chroniąc bogactwo gatunkowe, powinniśmy w większym stopniu brać pod uwagę molekularną różnorodność biologiczną – mówi Takacs. To znaczy, że najgroźniejsze trucizny przyrody powinny znaleźć się wysoko na liście priorytetów przy podejmowaniu decyzji dotyczących ochrony środowiska. To może być nasz ratunek. 

Jennifer S. Holland, 2013